癌治療に対するまったく新しいアプローチでは、北西部の大学生物医学エンジニアは、動物実験における化学療法の有効性を2倍にしました。
癌を直接攻撃する代わりに、最初の現物戦略は、がん細胞が進化して治療に耐えるのを防ぎ、既存の薬物で病気を標的にしやすくします。このアプローチは、細胞培養のほぼ完成まで病気を完全に一掃しただけでなく、ヒト卵巣癌のマウスモデルにおける化学療法の有効性を劇的に増加させました。
この研究は本日（7月22日）に公開されました 国立科学アカデミーの議事録。
「がん細胞は優れたアダプターです」と、研究を主導したNorthwesternのVadim Backman氏は述べています。 「彼らは彼らに投げかけられているほとんどすべてに適応することができます。最初に、彼らは免疫系を回避することを学びます。そして、彼らは化学療法、免疫療法、放射線に適応する方法を学びます。彼らはこれらの治療に抵抗するとき、彼らは長生きし、突然変異を獲得しようとしませんでした。
バックマンは、ノースウェスタンのマコーミック工学部のサックスファミリー教授生物医学工学と医学であり、物理ゲノミクスと工学センターを指揮しています。彼はまた、ノースウェスタン大学のロバート・H・ルーリー総合がんセンター、ライフプロセス研究所、国際ナノテクノロジー研究所のメンバーでもあります。
クロマチンはがんの生存の鍵です
がんには多くの特徴的な特徴がありますが、1つの特性はそれらすべての根底にあります。免疫系と過酷な治療によって攻撃されているにもかかわらず、癌はその成長を縮小または遅らせる可能性がありますが、消滅することはめったにありません。遺伝的変異はこの耐性に寄与しますが、変異は癌細胞の急速な生存反応を説明するにはあまりにもゆっくりと発生します。
一連の研究で、バックマンと彼のチームは、この能力を説明する基本的なメカニズムを発見しました。クロマチンと呼ばれる遺伝物質の複雑な組織は、最も強力な薬物に直面して適応して生存する癌の能力を決定します。
クロマチン – DNA、RNA、タンパク質を含む高分子のグループ – は、どの遺伝子が抑制または発現するかを決定します。細胞の核内のわずか100分の1ミリメートルのスペース内でゲノムを構成する2メートルのDNAに適合するために、クロマチンは非常にタイトに詰め込まれています。
イメージング、シミュレーション、システムモデリング、およびin vivo実験の組み合わせにより、Backmanのチームは、この梱包の3次元アーキテクチャが、どの遺伝子が発現するか、細胞がストレスにどのように反応するかを制御するだけでなく、細胞が遺伝子転写パターンの記憶をパッキング自体のジオメトリに物理的にエンコードできることを発見しました。
ゲノムの3D配置は、機械学習アルゴリズムのように、自己学習システムのように機能します。学んだように、この配置は絶えず数千のナノスコピッククロマチンパッキングドメインに変わります。各ドメインは、セルの転写記憶の一部を保存し、セルがどのように機能するかを決定します。生涯を通じて、これらの細胞特異的クロマチンドメインは形成され、細胞体験によって強化され、保存および書き換えられます。この転写記憶の問題は、がんやアルツハイマー病などの疾患につながる可能性があり、老化さえ駆動する可能性があります。
癌の場合、クロマチンの梱包が乱れている場合、細胞はより多くの可塑性、または適応能力の増加を示します – 化学療法などの治療に抵抗することを学ぶことができます。
化学療法を強化するためにクロマチンを再プログラミングします
新しい研究では、バックマンと彼のチームは、物理学を使用してクロマチンの梱包が化学療法に対する生存の可能性にどのように影響するかを分析する新しい計算モデルを開発しました。さまざまな種類の癌細胞と化学療法薬のクラスに新しいモデルを適用した後、チームは、治療が始まる前に、細胞の生存を正確に予測できることを発見しました。
クロマチンの梱包はがん細胞の生存にとって重要であるため、研究者は、梱包アーキテクチャを変更した場合に何が起こるか疑問に思いました。新薬を発症する代わりに、彼らは何百もの既存の薬物化合物をスクリーニングして、細胞核内の物理的環境を変化させてクロマチンパッキングを調節できる候補を見つけました。最終的に、チームは、すでに市場に出回っているFDA承認の抗炎症薬であるセレコキシブを選択しました。多くの場合、関節炎や心臓の状態を治療するために処方されるセレコキシブには、クロマチンパッキングを変化させる副作用があります。
「セレコキシブを含むいくつかの薬物は、クロマチンを調節し、可塑性を抑制することができます」とバックマンは言いました。 「このアプローチにより、化学療法や他の既存の治療法と相乗する戦略を設計できるようになりました。重要な発見は概念そのものです。この特定の薬物は、ポイントを証明しています。」
「この研究は、既存の治療を補うことができる癌を治療するための新しい治療手段を開きます」と、バックマンの研究室の大学院生であるレイチェル・イェは述べています。 「学際的なアプローチを通じてゲノム組織の謎を解明していることを見るのはエキサイティングです。この論文は、その努力の強力な結果です。」
実験結果
Backmanによると、セレコキシブおよび類似の薬物は、癌細胞の適応能力を防ぐためにクロマチン立体構造を調節するように設計された転写可塑性調節因子（TPR）と呼ばれる新しいクラスの化合物になる可能性があります。研究者は、セレコキシブと標準化学療法を組み合わせることで、死亡した癌細胞の数が大幅に増加することを発見しました。
細胞培養におけるその有効性を証明した後、バックマンと彼のチームは、より現実的な生物学的システムでその可能性を実証したいと考えていました。チームは、卵巣癌のマウスモデルでパクリタキセル（一般的な化学療法薬）とセレコキシブを組み合わせました。この実験により、この組み合わせにより、癌細胞の適応率が低下し、腫瘍の成長の阻害が改善され、パクリタキセルのみを上回ることが明らかになりました。
「私たちが使用した動物モデルには、人間で何が起こるかについて信じられないほどの予測力があります」とバックマンは言いました。 「化学療法の低用量でそれらを治療すると、腫瘍は成長し続けました。しかし、化学療法とTPR候補を組み合わせるとすぐに、より重要な阻害が見られました。有効性は2倍になりました。」
化学療法をより効果的にすることにより、新しい戦略により、医師が患者の化学療法の低用量を処方できる可能性もあります。低いがまだ効果的な用量は、化学療法の悪名高い困難な副作用の負担を減らすことができます。これは、がん治療中の患者の全体的な快適性と経験の大幅な改善を示します。
「化学療法は体に非常に激しくなる可能性がある」とバックマンは言った。 「多くの患者は、非常に当然のことながら、化学療法を捨てることを選択することがあります。彼らは数ヶ月長く生きるために苦しみたくありません。たぶん、苦しみを減らすことは方程式を変えるでしょう。」
他の病気の将来の方向
バックマンはこれまでのところ癌に焦点を合わせてきましたが、クロマチンの立体構造の調節は、心臓病、神経変性疾患など、さまざまな複雑な疾患を治療するための鍵である可能性があると考えています。多細胞生物のほとんどの細胞はまったく同じゲノムを共有していますが、骨、ニューロン、皮膚、心臓組織、血液など、何百もの細胞タイプがあります。このような異なる機能を備えた非常に多くの異なる種類のセルが、同じ命令セットから生じる可能性があることを管理する物理的規則を理解することが重要です。クロマチンと細胞転写記憶の立体構造は、これらの異なる細胞タイプのすべてが、特定の細胞機能を適切に実行し、周囲の細胞と一貫して作業するためにどの遺伝子が発現するかを「覚えている」ことを可能にします。
バックマンは、遺伝的突然変異によって完全に引き起こされるのではなく、いくつかの複雑な疾患は、突然変異と細胞の両方の正しい転写記憶を失うことの両方で根付いている可能性があると仮定しています。たとえば、ニューロンの細胞型特異的転写系統の喪失は、初期の神経変性と関連しています。細胞はまた、ストレスを受けるときに正常な機能を発現する遺伝子を忘れることができ、その誤った発現は細胞記憶に書き込まれ、細胞機能の喪失または疾患さえもつながる可能性があります。クロマチン構造を再プログラミングすると、細胞の正しい記憶を回復するのに役立ち、潜在的に通常の状態に戻ることができます。
「in vivoの化学溶媒を標的とするクロマチンパッキングドメインを活用する」という研究は、国立衛生研究所によってサポートされていました（助成金番号U54CA193419、R01CA228272、R01CA225002、R01CA155284、R01CA165309、 T32GM132604、T32GM008152およびT32HL076139）、National Science Foundation（Grant Numbers EFMA-1830968、EFMA-1830968、EFMA-1830969、CBET-1249311、EFRI-1240416、DGE-824162およびDGE-1842およびDGE-184216） Lefkovsky Innovation AwardとChicago Community TrustのSearleファンドからの支援を受けたシカゴ生物医学コンソーシアム。
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#新しいアプローチはがん細胞記憶を標的とすることにより化学療法の有効性を倍増させます
2025-07-23 03:15:00