研究者は、血液悪性腫瘍における薬剤耐性を克服するために強力なCDK9阻害剤を開発します

中国科学アカデミーであるHefei Institutes of Physical ScienceのLiu Qingsong教授とLi Jing教授が率いる研究チームは、最近、野生型CDK9とその薬剤耐性変異体の両方を効果的に阻害する新しいクラスの化合物を開発し、血液学的肺肉を治療するための有望な戦略を提供しました。

調査結果は、Journal of Medicinal Chemistryに掲載されました。

血液悪性腫瘍は、罹患率と死亡率が高い癌です。転写調節に関与するセリン/スレオニンキナーゼであるCDK9は、重要な治療標的と見なされます。しかし、特にキナーゼドメインのL156F変異によるCDK9阻害剤に対する耐性は、将来の臨床研究に課題をもたらす可能性があります。また、この突然変異は、既知のSNP部位でもあり、耐性の潜在的な共通のメカニズムを表しています。

この課題に対処するために、チームはハイスループットスクリーニングを使用して、CDK9阻害活性を持つリード化合物を特定しました。コンピューター支援の薬物設計と構造活性関係分析に導かれ、一連のジヒドロイソキノリノン誘導体を合成および最適化しました。その中で、IHMT-CDK9-24は最も有望な候補化合物として浮上しました。

IHMT-CDK9-24は、野生型CDK9（IC₅₀= 1.2 nm）とL156F変異体（IC₅₀= 3.3 nm）の両方に対して強力な阻害活性を実証しました。機構的研究により、リン酸化RNA Pol II（Ser2）、C-MYC、MCL-1などの重要な下流の標的が抑制され、最終的に血液癌細胞のアポトーシスが誘導されることが明らかになりました。この化合物はまた、他のCDKよりもCDK9の高い選択性を示し、さまざまな血液癌細胞株の増殖を効果的に阻害しました。

「がん細胞の生存信号をシャットダウンすることで機能します」とLi Jing教授は説明しました。

in vivoの薬力学的研究により、異なる遺伝的背景を持つ血液悪性腫瘍を持つマウスモデルにおける化合物の強い抗腫瘍効果がさらに確認されました。

チームによると、この研究では、有望な候補薬だけでなく、CDK9標的癌療法における薬剤耐性を克服するための新しい治療戦略も提示しています。

Shi C、Wu Y、Zou F、Yuan Y、Hu C、Liu Q、Wu C、Shen L、Wang A、Wang W、Wang B、Liu J、Li Q.
血液性悪性腫瘍の治療のためにL156F変異体を克服できる強力なCDK9阻害剤としての新規ジヒドロイソキノリノン誘導体の発見。
J Med Chem。 2025年4月24日; 68（8）：8106-8123。 doi： 10.1021/acs.jmedchem.4c02548