固形腫瘍療法を改善するための車T細胞の生存率を高める

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2025-06-13 18:00:00

Marcela Maus、MD、PhD、細胞免疫療法プログラムのディレクター、およびPaula J. O’Keeffe Endowed Chaired Chair of the Mass General Cancer Centerは、シニア著者であり、Stefanie Bailey、PhD、Hana Takei、およびGiulia Escobar、KrantzファミリーセンターのためのKrantz Family Center for Massachusettstests Lesearch for Massachusettsの病院であるPhd of Pady ols ols ops ops op ops of As Co-Lading ols of a coliding著者の科学科学者であるCD28 CAR-T細胞は、複数のマウス腫瘍モデルの生存率、有効性、耐久性の増加を示しています。」

Q：素人の観客のためにあなたの研究をどのように要約しますか？

キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞は、患者自身のT細胞から作られた有望な癌療法であり、癌と戦うために再プログラムされています。 CAR-T細胞療法の制限の1つは、これらの細胞が腫瘍全体を標的とするのに十分な長さで生き残る能力です。

患者に注入されると、CAR-T細胞は腫瘍細胞によって活性化されると急速に拡大する傾向がありますが、活性化誘発細胞死と呼ばれる自然なプロセスのために最終的には死にます。

CAR-T細胞を変更する方法を発見して、活性化誘発細胞死を部分的に回避できるようにしました。

Q：どのような質問をしていましたか？

IFNGは、炎症を誘発する活性化されると、CAR-T細胞（および正常なT細胞）から放出されるサイトカインです。 IFNGが多すぎると、患者に毒性を引き起こす可能性があります。したがって、IFNGを放出しなかったCar-Tセルを作成しました。

血液癌では、これにより、CAR-T細胞が腫瘍をどれだけうまく殺すかに影響を与えることなく、炎症が減少しました。しかし、固形腫瘍では、IFNGを放出しなかったCAR-T細胞は腫瘍細胞も殺しませんでした。

どちらの場合も、IFNGを放出していないCAR-T細胞は、より多くの拡張とより長く生きる傾向がありました。これは、CAR-T細胞の有効性に有利な2つの特性です。

この研究では、IFNGを放出する（固形腫瘍を殺す能力を維持するために）まだ解放するが、IFNGを放出していないかのように、より長く生き続けるCar-T細胞を作成しました。

Q：どのような方法やアプローチを使用しましたか？

CRISPR/CAS9を使用して、CAR-T細胞のIFNG受容体（IFNGR）の発現をノックアウトしました。この受容体がなければ、IFNGにはCAR-T細胞にシグナル伝達する方法がありません。

健康なドナーのT細胞を使用して、IFNGRノックアウトカー-T細胞を作成し、皿の癌細胞株に応じてその機能を調べました。

また、これらのCAR-T細胞を腫瘍のあるマウスに注入し、前臨床モデルでの持続性と機能の改善を実証しました。

Q：何を見つけましたか？

Car-T細胞のIFNGRをノックアウトすると、皿とマウスモデルの両方での拡大、持続性、抗腫瘍活性が高まり、有効性と耐久性が向上することがわかりました。

IFNGシグナル伝達に応答できなかったCAR-T細胞は、活性化後に細胞死が少なくなりました。つまり、IFNGRを削除して、CAR-T細胞が失速しないようにしました。

全体として、これにより、固形腫瘍の複数のモデルでのCAR-T細胞の有効性と拡大が増加しました。

Q：意味は何ですか？

これらの発見は、CAR-T細胞からIFNGRをノックアウトすることで、生存を延長し、より多くの癌細胞を殺すことができることにより、腫瘍の種類を標的とする有効性が向上することを示唆しています。

Q：次のステップは何ですか？

固形腫瘍の患者におけるこれらのCAR-T細胞の臨床試験を開始したいと考えています。

ソース：

ジャーナルリファレンス：

ベイリー、SR、 et al。 （2025）。 IFN-耐性CD28 CAR T細胞は、複数のマウス腫瘍モデルの生存率、有効性、耐久性の増加を示しています。 科学翻訳医学。 doi.org/10.1126/scitranslmed.adp8166。

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