パーソナライズされた遺伝子編集は、世界初の治療において致命的な乳児代謝障害を修正します

グローバルファーストでは、科学者は高度なベース編集を使用して新生児の致命的な遺伝子変異を修復し、まれな遺伝性代謝疾患の治療における大きな飛躍をマークしました。

勉強： 代謝の先天性エラーを治療するためのパーソナライズされた遺伝子編集。画像クレジット：ShutterStock AI Generator / Shutterstock.com

最近 ニューイングランドジャーナルオブメディシン 報告書、研究者は、カルバモイルリン酸シンテターゼ1（CPS1）欠乏症の乳児を治療するために使用されている革新的な遺伝子編集技術について説明しています。

CPS1欠乏とは何ですか？

CPS1 遺伝子は、アンモニアと重炭酸塩の間の反応を促進してカルバモイルリン酸を産生するミトコンドリア酵素であるCPS1をコードします。 CPS1の損失は、尿素サイクルのこの重要な解毒ステップが発生しないようにし、その後、血流内のアンモニアの急速な蓄積につながります。

アンモニアの神経毒性効果により、CPS1欠乏症は、発達の遅延や知的障害などの長期的な神経学的欠損、および高アンモン血症の脳症、吸収性、発作、coma、および死のリスクの増加につながる可能性があります。

CPS1欠乏症は、代謝の常染色体劣性生まれの誤りです。これは、 遺伝的変異 それは機能不全の代謝経路につながります。現在の推定では、出生後24〜28時間の間に、80万人ごとに1人と130万人の新生児がCPS1欠乏症と診断されることを示しています。

CPS1遺伝子では300以上の変異が同定されており、その最も一般的なものは、このタンパク質の単一のアミノ酸変化につながるミスセンス変異です。ナンセンスな突然変異は、CPS1欠乏症で頻繁に報告されており、早期停止コドンの生成につながり、その結果、このタンパク質の機能の完全な喪失につながります。

高アンモン血症は、透析、アンモニアスカベンジャー療法、タンパク質制限、肝臓移植などの現在の治療とともに、出生後24〜48時間以内に観察できます。

ベース編集とは何ですか？

従来の臨床応用 遺伝子治療 CPS1欠乏を修正することは、多くの課題に関連しています。あるいは、ベース編集は、CPS1欠乏につながる遺伝的変異を修正する理想的なソリューションとして浮上しています。

現在の研究では、研究者は、ガイドリボ核酸（GRNA）分子が、変異体への定期的に散在するパリンドロームリピート（CRISPR）関連タンパク質9（CRISPR）酵素をもたらす、ガイドリボ核酸（GRNA）分子をもたらす基本編集戦略を開発しました。 CPS1 ヌクレオチド。 GRNAとCAS9の両方は、アデニン塩基エディター（ABE）として機能し、非コードストランド上のアデニン（A） – チミン（T）塩基対をグアニン（G） – シトシン（C）塩基対に変換して、病理学的TからGにコード鎖の元の変異を修正します。

基本編集の成功は、Protospacer隣接モチーフ（PAM）に依存しています。これは、Cas9 Nickase（Cas9N）結合に存在する必要がある3塩基モチーフです。結合後、PAM内のヌクレオチドが分離され、その後、ATベースペアを正しいGC塩基対に変換することができます。

ベース編集は、CRISPR-CAS9編集よりも多くの利点を提供します。これにより、DNA二本鎖切断（DSB）が作成され、その後に非相対末端結合（NHEJ）またはホモロジー指向修復（HDR）修復経路が続きます。たとえば、新しい遺伝子のノックアウトまたは挿入に効率的ですが、CRISPR-CAS9の編集は、細胞の固有のDNA修復機能に依存しています。 DNAを切断するのではなく、ベース編集は酵素を利用して単一のヌクレオチド塩基を別のヌクレオチド塩基に化学的に変換し、それによってこのアプローチの安全性と精度を高めます。

結果と将来の方向

この新しい基本編集戦略の前臨床評価の両方が関係していました in vitro そして 無駄に アデニンベースエディター（ABE）と患者固有のGRNAの両方の単一の組み合わせが最大を示す単一の組み合わせにつながった研究 有効性 と精度。これらの研究は、ABEが変異体Aを正常に変化させ、非コード鎖上のGに似たイノシンに変化させ、最終的にフルレングスCPS1の生産につながったことを実証しました。

この患者の長期的なフォローアップは、ターゲット外の効果や免疫反応を監視し、その治療効果の耐久性を確保するために重要です。治療後の肝生検サンプルの編集効率を調べるには、追加の研究も必要です。

CPS1欠乏症および同様の超地域障害のある患者の場合、調査結果は希望を提供し、第二患者の治療を通じて検証を必要とします。