候補薬は、抗腫瘍免疫に対する代謝障壁を解体します

Ludwig Cancerの研究研究により、抗がん免疫応答に対する代謝チェックポイントとして機能する腫瘍内の免疫細胞による脂肪摂取の特定のモードが特定されました。その洞察を利用して、Ludwig LausanneのPing-Chih HoとYi-Ru Yuが率いる研究者は、Sheue-Fen TzengとChin-Hsien Tsaiとともに、現在、台湾の台北医科大学で自分のラブを率いているHOラボの元ポスドクであり、人間化抗体を発症しました。

この抗体であるPLT012は、脂肪濃縮腫瘍微小環境（TME）の免疫細胞によって発現する脂質の輸送体であるCD36の活性に結合してブロックします。 Ho、Yu、および同僚が現在の癌発見の号で報告しているように、PLT012は、CD36によって媒介される代謝チェックポイントを損ない、肝細胞癌（HCC）および結腸癌の肝臓転移のマウスモデルの抗腫瘍免疫を回復します。

「チェックポイント遮断免疫療法は癌治療を変化させましたが、特に免疫抑制性の高い微小環境を育てるいくつかの主要なタイプの腫瘍に対しては限られた成功を収めています」とホーは言いました。 「私たちの研究は、PLT012が免疫療法耐性肝臓癌モデルでさえも強力な抗腫瘍反応を誘導し、チェックポイント遮断免疫療法と他の標準治療レジメンと強い相乗効果を示すことを示しています。」

研究者はまた、抗体がHCC患者から分離された腫瘍の免疫環境を再形成することを示しており、ヒトの治療効果を再現する可能性が高いことを示唆しています。さらに、彼らはサルとマウスで実施された研究を通じて、その合理的な設計のおかげで、抗体には免疫療法としての使用をサポートする安全性プロファイルがあることを示しています。

「まとめて、私たちの調査結果は、CD36をターゲット可能な代謝免疫チェックポイントとして確立し、PLT012を新しい潜在的に有望なクラスの免疫療法の最初のものとして導入します」とYuは述べました。

がんは免疫監視と攻撃を妨害し、発展します。彼らは多くの方法でそうしますが、最も有名なのは、PD-L1のようないわゆる「免疫チェックポイント」タンパク質を発現することであり、がん細胞を殺して健康と「見える」CD8+ T細胞をだまします。また、抗腫瘍免疫応答を阻害する調節T細胞（Treg）や骨髄由来の抑制細胞（MDSC）などの免疫細胞を補充および育成します。腫瘍が免疫クリアランスを逃れる別の方法は、微小環境の代謝特性を微調整して、免疫細胞の攻撃に機能不全を誘発するか、抗腫瘍状態から腫瘍の生存と成長をサポートする抗腫瘍状態に再プログラムすることです。

脂質トランスポーターCD36が主演の役割を果たしているのは、そのような陰謀です。 TMEの酸性度と高脂肪濃度に応じて、多くの種類の免疫細胞が輸送体の発現を介して、特定の種類の脂肪分子とコレステロールの輸入を増やします。脂肪の流入は、免疫細胞のさまざまな種に根本的に発散する影響を及ぼします。これは、一貫して腫瘍を支持するように見える効果です。 MDSCとTregsは脂質スナックで繁栄し、免疫抑制機能を強化します。癌細胞をむさぼり食い、免疫攻撃を調整するのに役立つマクロファージは、腫瘍促進状態に反転するために再プログラムされます。一方、CD8+ T細胞 – 抗腫瘍免疫の主要な効果 – は、重度の機能障害とフェロプトーシスとして知られるプログラムされた死亡の種類に苦しんでいます。

Yu、Ho、および同僚は、彼らの研究で、脂肪分子をラッチするCD36の能力をブロックするPLT012が、これらのほとんどすべての効果を逆転させることを示しています。そして、それは、体全体の輸送体の広範な発現にもかかわらず、サルやマウスの潜在的に有毒な自己免疫反応を引き起こすことなくそうします。

「代謝的に敵対的なTMEで失敗する従来の免疫チェックポイント阻害剤とは異なり、PLT012は腫瘍の免疫抑制アーキテクチャを解体するために上流の脂質代謝を抑制します」とYuは述べました。 「CD36を標的とすることにより、PLT012は、前臨床研究でエフェクターT細胞の機能を保存および回復しながら、TregとMDSCの脂質蓄積を選択的に減少させます。

抗体は、米国食品医薬品局から「孤児薬」の指定を受けており、スピンオフ会社による臨床評価のために開発されています。

「CD36は脂質が豊富な微小環境を備えた複数の腫瘍タイプで広く発現しているため、この研究の意味は肝臓がんを超えています」とHoは述べました。 「それは、潜在的に新しいクラスの免疫療法をクリニックに案内するだけでなく、癌によって一般的に採用される免疫クリアランスに対する代謝障壁の理解を深めます。」

Talk SF、YR、Park、Park、Voan Resee J、Hysiao HW、Garnical J、Chen Jan、Chen J、Chiu LT、Sanol TT、Cheng PH、Chung PH、Kandalaft LE、Starlinger P、YHS、YC、YC、Hsiao PW、Hysio SJ、Chen HK、Meng Z、Zh、 PC。
ヒト化されたCD36ブロッキング抗体であるPLT012は、肝臓がんや肝臓転移に対する抗腫瘍免疫を解き放つのに効果的です。
がんdiscov。 2025年4月28日：OF1対21。 doi： 10.1158/2159-8290.CD-24-1409