効果的な結核ワクチンを作るために、自己破壊細菌を設計します

より効果的な結核（TB）ワクチンに向けて、Weill Cornell Medicineの研究者は、免疫応答を活性化した後に細菌を止めるように引き起こされる「キルスイッチ」を備えた2つのマイコバクテリアの2つの株を発症しました。自然微生物学で1月10日に公開された2つの前臨床研究は、制御されたヒト感染試験で安全に使用するのに安全な、またはより良いワクチンとしての工学細菌の課題に取り組んでいます。 TBはほとんどの先進国で管理されていますが、この病気は世界中で年間100万人以上を殺しています。

ミコバクテリウム結核は、空気中に簡単に広がり、ヒト肺に慢性感染症を確立することができ、致命的な呼吸器疾患に変わる可能性があります。 BCGと呼ばれる安全なワクチンは、密接に関連するMycobacterium Bovisの著しい株で構成されており、1世紀以上にわたって利用可能ですが、有効性は限られています。

「BCGは子供を結核髄膜炎から保護しますが、成人を肺の結核から効果的に保護することはありません。そのため、高感度の国でのみ使用されているのです」

しかし、ピッツバーグ大学と国立衛生研究所のワクチン研究センターの協力者は、以前は、皮膚の下でそれを与えるという通常のルートではなく、BCGワクチンの高用量を静脈に直接投与することは、肺感染に対する成人のマカクサルを保護するのに優れていることを発見しました。

新しい論文の1つで、チームは、強い免疫応答を刺激するワクチンの能力を破壊することなく、この高用量の静脈内注射をより安全にすることを目指しました。 「免疫応答をトリガーするBCGのバージョンが必要でしたが、バクテリアを排除するためにスイッチをめくることができます」とシュナピンガー博士は言いました。

約20の異なる戦略をテストした後、研究者は、BCGに感染する可能性のあるウイルスによってコードされる酵素であるリシンズが、細菌を自己破壊することを発見しました。巧妙な分子工学を使用して、抗生物質に反応する遺伝子調節因子の制御下に2つの異なるLysin遺伝子を配置しました。抗生物質を追加または奪うことにより、キルスイッチをひっくり返すことができました。 「ライシンは知られていたが、以前はキルスイッチとして利用されていたとは思わない」と、Weill Cornell Medicineの微生物学および免疫学の教授であり、論文の上級著者であるSabine Ehrt博士は述べた。

新しく設計されたBCGにより、研究者は抗生物質処理のマカクに対して静脈内投与量のワクチンを供給しました。彼らが抗生物質を止めたとき、キルスイッチが活性化され、感染を即座に終わらせました。自己破壊的な細菌は、動物の免疫系をさらに刺激する抗原を放出しました。その結果、M。tuberculosisによるその後の肺感染症からサルを保護する堅牢な免疫応答が得られました。

「有望な前臨床結果にもかかわらず、ワクチン接種が実際に機能するかどうかを評価するには長い時間がかかり、多くの人がそれをテストするのにかかります。結核は、感染した人のほんの一部でのみ迅速に発生しません」とシュナピンガー博士は説明しました。このような巨大な長い臨床試験は、数億ドルの費用がかかる可能性があり、新しいワクチンに対する大きな障壁です。効果的な結核ワクチンの緊急の必要性により、研究者はワクチン開発を加速する革新的な方法を見つけるようになりました。

チームの2番目の論文は、ハーバードTHチャン公衆衛生学校の研究者と協力して、臨床試験を実現可能にする努力です。これは、対照的なヒト感染研究で使用できる結核菌の非常に安全な株を開発します。彼らは、3つの独立した分子メカニズムを使用して細菌を殺すために3つの独立した分子メカニズムを使用するトリプルキルスイッチを持つ結核の株を設計しました。重度の免疫不全マウスでさえ、このスイッチにより、調査員はキューの感染を止めることができ、検出可能な細菌は生存しませんでした。

現在、彼らはマウスと非人間の霊長類に追加のテストを設定して、新しいワクチンのヒトチャレンジ試験で新しい株を使用することを目標にシステムの信頼性を確認しています。 「私たちはこれまでで最も成功した人間の病原体の1つから始めているため、安全性の懸念を非常に認識しており、その課題は最高レベルで満たされなければなりません」とシュナピンガー博士は述べています。

Smith AA、Sun J、W et al。
BCGキルスイッチ株は、安全性と免疫原性が向上したマウスおよび非ヒト霊長類の結核菌から保護します。
Nat Microbiol 10、468-481、2025。2： 10.1038/s41564-024-01895-4

Wang X、Su H、Wallach JB et al。
エンジニアリングされたMycobacterium Tuberculosis Triple-Kill-Switch株は、動物モデルで制御された結核感染を提供します。
Nat Microbiol 10、482-494。 2025。2： 10.1038/s41564-024-01913-5