生成不能な疾患を治療するための生成AIを利用します

デューク大学の生物医学エンジニアは、以前にugg然のない疾患を引き起こすタンパク質を結合および破壊することができる、ペプチドと呼ばれる短いタンパク質を設計するAIベースのプラットフォームを開発しました。 Openaiの画像生成モデルに触発された新しいアルゴリズムは、実験テストのためにペプチドに迅速に優先順位を付けることができます。

この作業は、1月22日、ジャーナルScience Advancesに登場しました。

疾患を治療するための1つのアプローチは、それを駆動するタンパク質を具体的に標的にして破壊できる治療薬を開発することです。これらの重要なタンパク質には、きちんと折りたたまれた折り紙クレーンのような明確な構造がある場合があるため、従来の小分子療法は簡単に結合できます。しかし、疾患を引き起こすタンパク質の80％以上が、代わりに糸の乱雑なボールに似ています – 無秩序で絡み合っています。

この問題を回避するために、研究者はペプチドを使用して疾患原因となるタンパク質に結合して分解する方法を調査しました。ペプチドはタンパク質の小さなバージョンであるため、結合のために表面ポケットを必要としません。代わりに、タンパク質全体のさまざまなアミノ酸配列に結合できます。しかし、既存の「既存の」バインダーは、不安定なまたは過度にもつれたタンパク質構造に付着するように設計されていないため、これらのアプローチでさえ制限があります。科学者は新しい結合タンパク質の開発に取り組んでいますが、これらのアプローチは、ターゲットタンパク質の3D構造情報のマッピングに依然として依存しています。

病気を引き起こすタンパク質の構造をマッピングしようとするのではなく、デュークの生物医学工学の助教授であるPranam Chatterjeeと彼のチームは、生成大規模な言語モデル（LLMS）からインスピレーションを得て解決策を作成しました。その結果、ペップルクリップ、またはクリップによるペプチドの優先順位付けができます。それらのツールの最初のコンポーネント – –PEPPR–– USは、特徴を持つ新しい「ガイド」タンパク質を設計するために、天然タンパク質シーケンスの広大なライブラリで訓練された生成アルゴリズムをAUSにします。プラットフォームの2番目のコンポーネントであるClipは、最初にOpenAIによって開発されたアルゴリズムフレームワークを使用して、対応するキャプションを合わせて画像を一致させ、これらのペプチドのどれが標的タンパク質と一致するかをテストおよびスクリーニングします。ここでのクリップモデルには、ターゲットシーケンスのみが必要です。

「Openaiのクリップアルゴリズムは、言語を画像に接続します。「犬」というテキストがある場合は、犬の画像を取得する必要があります」とChatterjee氏は述べています。 「言語とイメージの代わりに、ペプチドとタンパク質に合わせて訓練しました。Pepprはペプチドを作り、適応したクリップアルゴリズムはそれらのペプチドをスクリーニングし、どちらが良いものになるかを教えてくれます。」

ターゲットの3D構造を使用してペプチドを生成するための既存のプラットフォームであるRFDiffusionとの比較では、PepprClipはより速く、標的タンパク質によりほぼ常によりよく一致するペプチドを作成することができました。 PepprClipが秩序化されたタンパク質ターゲットと障害の両方のターゲットの両方でどれだけうまく機能できるかを測定するために、Chatterjeeと彼の研究室は、デューク大学医学部、コーネル大学、およびサンフォードバーナムPrebys Medical Discovery Instituteの研究者チームとチームを組んで、プラットフォームを実験的にテストしました。

最初のテストでは、チームは、PEPPRCLIPで生成されたペプチドが、比較的単純で安定した酵素タンパク質であるUltraidの活性に効果的に結合して阻害できることを示しました。次に、彼らはPepprclipを使用して、いくつかの異なるタイプの癌のシグナル伝達に関与する障害のある複雑なタンパク質であるベータカテニンに付着できるペプチドを設計しました。チームは、クリップがタンパク質に結合できることを示した6つのペプチドを生成し、4つがターゲットに効果的に結合して劣化できることを示しました。タンパク質を破壊することにより、がん細胞シグナル伝達を遅くすることができます。

最も複雑なテストでは、チームは滑膜肉腫に関連する非常に障害のあるタンパク質に結合できるペプチドを設計しました。これは、軟部組織で発生し、主に子供や若い成人に影響を与える可能性のあるまれで攻撃的な癌です。そして、Chatterjeeによれば、「それはスパゲッティのボウルのようなものです。それは世界で最も障害のあるタンパク質です。」

チームは、ペプチドを滑膜肉腫細胞に入れることにより、10の設計をテストしました。彼らは、PepprClipが設計したペプチドが、より単純な標的と同じように、タンパク質を結合して分解することができることを観察しました。そして、もし彼らがタンパク質を破壊することができれば、彼らは以前に壊れていない癌の治療を開発する機会があります。

プラットフォームの改善を続ける計画を超えて、チャタジーと彼のチームは医療および業界の専門家と提携して、最終的にアレクサンダー病などの不安定なタンパク質によって引き起こされる疾患の新しい治療法で使用できるペプチドの作成を開始する計画です。子供、およびさまざまな種類の癌。

「これらの複雑で障害のあるタンパク質は、それらに結合する分子を設計できなかったため、多くの癌や疾患を実際には積み込み不可能にしました」とチャタジーは言いました。しかし、Pepprclipは、それが最も複雑なタンパク質でさえ機能する可能性があることを示し、それが多くの刺激的な臨床的可能性を開きます。

Bhat S、Palepu K、Hong L、Mao J、Ye T、Iyer R、Zhao L、Chin T、Vincoff S、Watson R、Wang TZ、Srijay D、Kavirayuni VS、Kholina K、Goel S、Vure P、Deshpande AJ AJ、Soderling SH、Delisa MP、Chatterjee p。
対照的な言語モデリングを備えたコンフォメーション的に多様なターゲットへのペプチドバインダーのde novo設計。
Sci Adv。 2025年1月24日; 11（4）：EADR8638。 doi： 10.1126/sciadv.adr8638