抗がん剤を効率的に合成する新しい方法

ホーナー・ワズワース・エモンズ (HWE) 反応は有機化学の基本的な反応であり、共役カルボニル化合物の作成に広く使用されています。共役カルボニル化合物は、香料、プラスチック、医薬品の合成のために多くの産業で使用されており、生物学的プロセスにも関与しています。したがって、HWE 反応を改善する方法は、活発な研究分野です。

HWE 反応の潜在的な応用の 1 つは、抗がん特性が期待できるヒナペン類似体と呼ばれる化学物質の合成に役立つ共役カルボニル化合物の (E) 異性体を開発することです。残念ながら、従来の HWE 反応方法では (E) および (Z) の選択性が一貫していないことがあり、さらに伸長した化合物を得るにはいくつかのステップが必要です。いくつかの研究では、HWE 反応の選択性を改善するための新しい試薬が研究されています。しかし、選択性が向上する理由はまだ十分に検討されておらず、ワインレブアミド型 HWE 試薬に適した基質の範囲も十分に調査されていません。さらに、同じ基質を使用した HWE 反応に対する異なる反応条件の影響は研究されていません。

画期的な発見として、東京理科大学（TUS）の筒井久純氏と椎名勇教授を含む、村田崇継助教率いる東京理科大学応用化学科の研究チームは、HWE反応に関する詳細な研究を実施した。そして、幅広い基質範囲を備えた堅牢で高度に (E) 選択的なワインレブアミド型 HWE 反応を開発しました。 「私たちが開発した反応は、Wittig 反応やそれに対応するエステル型 HWE 反応などの従来の方法よりも高速であり、適用可能な化合物は薬理活性類似体の合成を含む非常に幅広い用途に使用できます。」と村田氏は言います。 。 「重要な成果は、反応中の活性種の単離であり、これにより、活性種を事前に調製することで、薬理学的に活性な化合物を大規模に製造するための重要な前駆体を効率的に合成できるようになりました。」彼らの研究は、2024 年 10 月 11 日にオンラインで公開され、2024 年 11 月 1 日に The Journal of Organic Chemistry の第 89 巻第 21 号に掲載されました。

この研究では、研究者らはワインレブアミド型 HWE 反応の反応性と選択性に対するさまざまな塩基、溶媒、カチオン、反応濃度、温度の影響を体系的にテストしました。彼らは、塩基として臭化イソプロピルマグネシウム（iPrMgBr）を使用すると、ホスホノエノラートマグネシウム中間体が形成されるため、高い(E)-選択性が得られることを発見しました。中間体の構造と金属カチオンの価数が選択性を向上させる鍵でした。さらに、塩基中の臭素を塩素に置き換えると、選択性がさらに向上しました。

興味深いことに、研究者らは、iPrMgCl 塩基を使用して形成されたホスホノエノラートマグネシウム中間体が単離できるほど安定していることも発見しました。この単離された中間体は非常に安定であり、アルゴン雰囲気下、室温で 6 か月以上保存しても劣化は見られませんでした。この中間体は、高い (E)-選択性で HWE 反応に直接使用できます。

研究チームは、反応収率を最大化するために、iPrMgCl、溶媒、ワインレブアミド型 HWE 試薬の量をさらに最適化しました。最適化された条件は、さまざまな脂肪族飽和アルデヒド、脂肪族α、β-不飽和アルデヒド、芳香族アルデヒドなどの幅広い基質で良好に機能し、このメソッドの堅牢性と拡張性を実証しました。その応用を実証するために、チームは新しい反応方法論を適用して、連続的な伸長プロセスによる生成物、環状ケトンの HWE 反応、ワインレブ ケトン合成など、さまざまな複雑な有機化合物を合成しました。

「現在、ヒナペン類似体は動物実験を含むさまざまな薬効研究で試験されており、その開発が大いに期待されており、より効率的な医薬品開発につながります」と村田教授は述べた。今後を見据えて、「私たちはこの方法をさらに改良し、反応メカニズムについてより良い洞察を得るためにさらなる研究を実施することに尽力します。」と彼は付け加えた。

私たちは、この画期的な研究が、無数の患者にとって潜在的な利益をもたらす新しい抗がん剤への道を提供することを願っています。

Murata T, Tsutsui H, Shiina I.
(E)-選択的ワインレブアミド型ホーナー・ワズワース・エモンズ反応：反応条件の影響、基質の範囲、反応性ホスホノエノラートマグネシウムの単離、および応用。
Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． 2024 年 11 月 1 日;89(21):15414-15435。ここ： 10.1021/acs.joc.4c01140