気管支拡張症に対する吸入抗生物質は効果があると判明…そして効果がなくなる

2つの同一のランダム化試験において、新しい噴霧製剤の古い抗生物質は気管支拡張症の患者に対する利点に関してさまざまな結果を示しました。 緑膿菌 感染症の可能性もあるが、研究者らは、1回の試験で否定的な結果が出た原因を特定したと述べている。

PROMIS-I試験では、これらの患者の平均年間増悪率は、プラセボの0.95から、I-nebアダプティブエアロゾルデリバリーシステムを介して投与されたコリスチメサトナトリウムの0.58に減少しました（率比 [RR] 0.61、95%信頼区間0.46-0.82、 ポ=0.0010）。しかしPROMIS-IIでは、これらの割合は両グループで同じ0.89（RR 1.00、95% CI 0.75-1.35、 ポ=0.98）。

なぜこれほど大きな違いがあるのか？「PROMIS-IIはCOVID-19パンデミックによって大きな混乱に見舞われ、予定より早く中止された」と、第3相試験の結果を年次総会で発表した英国ケンブリッジ大学の研究者チャールズ・ハワース医学博士は述べた。 欧州呼吸器学会 ウィーンで開催されたERS会議で発表された。 ランセット呼吸器医学。

PROMIS-IIのパンデミック前のデータでは、抗生物質を1日2回使用した場合の平均増悪率は0.92、プラセボを使用した場合は1.26（相対リスク0.73、95%信頼区間0.49～1.08）であり、パンデミック期間中は率が逆転した（0.87対0.62、相対リスク1.40、95%信頼区間0.93～2.13）。

「事後分析の問題は認識しているが、パンデミックの影響は無視できないと我々は考えている。また、証拠全体はCMSの一貫した臨床的に意味のある治療効果を裏付けている。 [colistimethate sodium] パンデミックの状況以外では、私はネブです」とハワース氏は結論付けた。

研究者らはまた、PROMIS-I、PROMIS-IIのパンデミック前の期間、およびPROMIS-IIの患者689人を対象にメタ分析を実施した。 以前の第II相試験これらにより、コリスチメサートナトリウムによる増悪率の低下が裏付けられた（RR 0.65、95% CI 0.52-0.81）。

「COVID-19は実験条件を根本的に変えました」とハワース氏は言う。「ロックダウン、社会的距離、マスク着用により循環呼吸器病原体の減少がもたらされ、ヨーロッパと米国の両方で実際のデータから気管支拡張症が 悪化率は約50％減少した」

さまざまな証拠がある中、気管支拡張症に対する吸入抗生物質の使用は議論の的となっているが、このアプローチは条件付きで承認されている。 2017年のERSガイドライン その他の国際ガイドラインにも記載されています。 最近のメタ分析 ランダム化試験の結果、吸入抗生物質は気管支拡張症の成人における増悪の 21% 減少と、重度の増悪の 52% 減少に関連していることが判明しました。

ヨーロッパでは、コリスチメサートナトリウムが気管支拡張症の吸入抗生物質の主力となっている。コリスチンのプロドラッグであるポリミキシン系抗生物質は、 緑膿菌気管支拡張症患者の症状悪化や死亡率の増加に関連する好気性グラム陰性病原体です。

「過去30年間、吸入抗生物質は、毒性や細菌耐性のリスクが低く、感染部位に直接高濃度を届けることができることから、臨床現場でより頻繁に使用されるようになった」と、 付随する論説。

しかし、前述のように、これまでのランダム化試験では 一貫性のない結果スペインのオビエド大学のマルタ・マリア・ガルシア・クレメンテ博士とバルセロナ大学のギジェルモ・スアレス・クアルティン医学博士によると、多くの患者の感染症は、吸入抗生物質が効果的でないことが証明されている他の微生物によって引き起こされている。

「気管支拡張症におけるもう一つの議論の的となっている問題は、いつ吸入抗生物質を開始するかということだ」と研究者らは書いている。「欧州の勧告では、慢性気管支拡張症の患者に吸入抗生物質を開始することを提案している。 緑膿菌 適切な治療にもかかわらず3回以上の増悪後には、感染症を予防するために吸入抗生物質を使用するのに対し、スペインのガイドラインでは、慢性感染症患者には 緑膿菌 感染症および他の微生物による慢性気管支感染症を患い、2回以上の増悪を経験した患者。」

少なくとも2回の増悪を経験した患者を登録したPROMIS試験のデータから、「3回目の増悪が起こる前に、吸入抗生物質治療が有益である可能性があると考えるのは合理的である」と論説委員らは述べた。

で 研究結果を発表する開発業者のザンボンは、気管支拡張症患者向けの吸入コリスチメサトナトリウム製品を市場に投入するために「規制当局と協力し続けている」と述べた。 緑膿菌 感染症。

プロミスI そして 彼らに約束してください この試験には、米国を含む17か国の病院に登録された、CT検査で気管支拡張症と確定診断された成人が含まれ、参加者は1：1の割合で無作為に割り付けられ、吸入コリスチメサトナトリウム（投与量0.3百万IU）またはプラセボのいずれかが投与され、どちらもI-nebデバイスを介して1日2回、12か月間投与されました。

参加者は、過去12か月間に2回以上の増悪、または経口抗生物質を必要とする1回の増悪を経験していること、 緑膿菌、 スクリーニング時に感染の培養が陽性であること、および努力呼気量 (FEV) が予測値の少なくとも 25% であること。

PROMIS-Iでは2017年6月6日から2020年4月8日まで377人の患者を無作為に割り付け、PROMIS-IIでは2018年2月12日から2021年10月22日まで287人の患者を無作為に割り付けた。

2 つの試験全体で、参加者の平均年齢は 60 ～ 64 歳、95% 以上が白人、約 3 分の 2 が女性でした。参加者の平均 FEV は予測値の約 60% で、大多数は 3 つ以上の肺葉が影響を受けていました。気管支拡張症の根本的な原因は、ほとんどの場合特発性または不明で、約 4 分の 1 は感染症によるものでした。

患者の約 3 分の 1 がマクロライド系薬剤を服用しており、登録前の経口抗生物質を必要とする増悪の平均率は年間 1.9 ～ 2.3 回で、静脈内抗生物質を必要とする増悪は 0.5 回でした。

PROMIS-I試験では、主要評価項目を達成しただけでなく、吸入コリスチメサトナトリウムによる重篤な増悪の有意な減少も示されました（RR 0.41、95% CI 0.23-0.74、 ポ=0.003）およびセントジョージ呼吸器質問票による生活の質の有意な改善が臨床的に重要な最小差を超えましたが、どちらもPROMIS-IIでは再現されませんでした。

耐性に関しては、2 つの試験でコリスチメサトナトリウムを投与された患者のそれぞれ 2.5% と 9% に、12 か月の治療期間中に耐性の証拠が現れました。

ハワース氏によると、コリスチメサトナトリウムの安全性プロファイルはプラセボと同様で、治療中に発生した有害事象（TEAE）率はPROMIS-Iでは両グループとも81％、PROMIS-IIではコリスチメサトナトリウムで81％、プラセボで77％だった。ほとんどのTEAEの重症度は軽度または中等度だった。注目すべきことに、気管支けいれんはグループ全体で5％未満で報告された。

試験治療に関連している可能性があると考えられる TEAE は、各試験においてコリスチメサトナトリウムでわずかに高くなりました (プラセボでは 16 ～ 20% に対して 7 ～ 18%) が、その差は有意ではありませんでした。治療に関連していると考えられる死亡はありませんでした。