インターロイキン21を発現するNK細胞は、神経膠芽腫細胞において有望な抗腫瘍活性を示す

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの新しい研究によると、インターロイキン-21（IL-21）を発現するように設計されたナチュラルキラー（NK）細胞は、in vitroおよびin vivoの両方で神経膠芽腫幹細胞様細胞（GSC）に対して持続的な抗腫瘍活性を示した。

Cancer Cell誌に発表された前臨床研究の結果は、自然免疫細胞の一種であるNK細胞を改変してIL-21を分泌させることで、より効果的な治療選択肢を必要とする癌の一種である神経膠芽腫に対して強力な活性が得られたことを示す初の証拠である。

「私たちの研究は、膠芽腫に対するNK細胞記憶において重要な役割を果たす、これまで知られていなかったメカニズムを明らかにし、この疾患の治療においてIL-21を発現するように設計されたNK細胞の可能性を浮き彫りにしました」と幹細胞移植および細胞療法の教授である医学博士、博士のケイティ・レズヴァニ氏は述べました。「これらのIL-21で設計されたナチュラルキラー細胞が膠芽腫の幹細胞様細胞を認識して殺す能力は、非常に有望な治療アプローチを提供します。」

神経膠芽腫は、治療の選択肢が限られている悪性脳腫瘍です。神経膠芽腫の現在の治療選択肢には、手術、放射線療法、化学療法がありますが、これらの選択肢の効果は限られており、患者の平均生存期間はわずか 18 ～ 21 か月です。米国国立脳腫瘍学会によると、神経膠芽腫患者の 5 年生存率はわずか 6.9% で、平均生存期間はわずか 8 か月と推定されています。

NK 細胞は、自然免疫システムの一部として、GSC を認識して排除する自然な能力を持っています。これらの細胞を改変することで、その適応力と抗腫瘍活性を高めることができます。IL-21 は免疫シグナル伝達タンパク質、つまりサイトカインであり、NK 細胞の代謝適応力を高めることが示されています。

この研究では、MDアンダーソンの主席研究科学者であり筆頭著者であるマイラ・シャンリー博士と共著者らが、複数のin vitroおよびin vivoモデルを使用して、NK細胞の活性を高めるために使用される別のサイトカインであるIL-21またはIL-15のいずれかを発現するように設計されたNK細胞でGSCを治療しました。

改変された NK 細胞の両グループとも、試験管内で GSC に対して強力な活性を示したが、IL-21 NK 細胞は IL-15 を発現する細胞よりも強力な代謝適応性を示した。MD アンダーソンの研究者による以前の研究では、代謝適応性の喪失が腫瘍抵抗の重要なメカニズムであることが特定されている。

生体内では、IL-21 NK 細胞は患者由来の GSC のマウスモデルにおいて毒性が限定的で、優れた腫瘍制御を示したのに対し、IL-15 NK 細胞は毒性が高く、腫瘍制御が無効で、時間の経過とともに枯渇しました。

研究者らはまた、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質（C/EBP）、特にCEBPDが、IL-21 NK細胞の持続的な抗GSC細胞毒性を制御する上で重要な役割を果たす重要な転写因子であることも特定しました。CEBPDが削除されると、IL-21 NK細胞の効力は低下しましたが、NK細胞でCEBPDを過剰発現すると、生体内での長期細胞毒性、代謝適応性、抗GSC効力が高まりました。この強化された活動は、IL-15 NK細胞と比較して、異なる転写およびエピジェネティックシグネチャに関連していました。

これらの研究結果に基づき、MDアンダーソンの研究者らは、膠芽腫患者に対するIL-21改変NK細胞の臨床応用の調査を開始し、今年後半に試験が開始される予定である。

Shanley M、Daher M、Dou J、Li S、Basar R、Rafei H、Dede M、Gumin J、Pantaleόn Garcίa J、Nunez Cortes AK、He S、Jones CM、Acharya S、Fowlkes NW、Xiong D、Singh S、Shaim H、Hicks SC、Liu B、Jain A、Zaman MF、Miao Q、Li Y、Uprety N、Liu E、Muniz-Feliciano L、Deyter GM、Mohanty V、Zhang P、Evans SE、Shpall EJ、Lang FF、Chen K、Rezvani K。
インターロイキン-21 のエンジニアリングは、CEBPD を介して神経膠芽腫に対する NK 細胞の活性を高めます。
がん細胞。2024年8月12日;42(8):1450-1466.e11。doi: 10.1016/j.ccell.2024.07.007