二本柱の攻撃戦略が前臨床研究における免疫療法を促進

ルートヴィヒがん研究所の科学者らが開発した新しい免疫療法のアプローチは、固形腫瘍に対する2つの攻撃を採用し、免疫システムががん細胞を標的にして排除する能力を高めます。

この研究は、患者からT細胞を抽出し、がんと闘う能力を高め、培養して増殖させ、患者の体内に再注入する養子細胞移植（ACT）と呼ばれる免疫療法に焦点を当てている。

「T細胞療法は特定の血液がんの治療に多大な成果を上げているが、固形がんの場合は、腫瘍微小環境で免疫抑制機構が働いているため、より複雑な課題がある」と、この研究を率いたルートヴィヒ・ローザンヌ大学のメリタ・アーヴィング氏は述べた。「T細胞だけでは十分ではないかもしれないので、他の免疫増強戦略を統合してその効果を高める方法を模索している」

『Journal of Clinical Investigation』に詳述されている新たな研究で、アーヴィング氏と彼女のチームは、T細胞を改変して、ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（SiRPα）の高親和性バージョンであるCV1を分泌するようにした。

SiRPα は通常、健康な細胞の表面にあるタンパク質 CD47 と相互作用し、マクロファージが細胞を貪食するのを防ぐために「食べないで」という信号を送ります。しかし、多くの癌細胞は、食べられる、つまり「貪食」されるのを避けるために CD47 を過剰発現させることでこのシステムを悪用します。

「自然免疫システム、特に腫瘍細胞を消費できるマクロファージは、がんに対する免疫防御にとって極めて重要です」とアービング氏は説明した。（T細胞は、獲得免疫システムとして知られる免疫システムの別の部門に属している。）

アーヴィングのチームが使用した、以前に開発された CV1 デコイは、CD47 に高い親和性で結合し、「私を食べないで」という信号を効果的に沈黙させます。これにより、癌細胞はより認識されやすくなり、マクロファージの攻撃を受けやすくなると同時に、親和性に最適化された T 細胞受容体 (TCR) を発現するように共同で設計された T 細胞によって標的にされると予想されました。

しかし、研究チームは予想外の問題に遭遇した。研究チームが分泌するように設計されたT細胞に備わったCV1には、抗体分子の末端に通常見られるFc末端が含まれており、マクロファージの攻撃を引き付けるタグとしても機能する。このタグが、設計されたCV1を分泌するT細胞を覆っているため、治療用T細胞に対するマクロファージの全面攻撃を招き、治療を受けたマウスのT細胞が枯渇した。

これを修正するために、研究の筆頭著者であり、アーヴィングのグループで最近博士号を取得したエヴァンゲロス・ステファニディスは、T 細胞を改変して、Fc テールなしで CV1 のみを発現するようにしました。これにより、改変された T 細胞がヒトのマクロファージの標的になることを防止しました。

さらに、これらの CV1 産生 T 細胞をアベルマブやセツキシマブなどのがんを標的とする抗体と組み合わせると、マクロファージが腫瘍細胞を消費する能力がさらに向上しました。これは、免疫抑制分子 PD-L1 と成長促進上皮成長因子受容体 (EGFR) をそれぞれ標的とするこれらの抗体が、マクロファージを腫瘍細胞に特異的に攻撃させる活性 Fc テールを持っているためです。研究チームはまた、マウスをこれらの抗体で治療すると、腫瘍の微小環境が免疫攻撃をサポートするように好ましい変化を遂げることも観察しました。

「Fcテールを除去することで、T細胞をヒトマクロファージから守ることができ、共同で設計されたT細胞を活性Fcテールを含む臨床抗体と組み合わせることで、マクロファージによる腫瘍細胞の貪食を特に増強することができました」とアーヴィング氏は説明した。

この発見は、抗体薬マグロリマブの臨床試験が、患者の反応不良や感染症など、大きな課題に直面している理由を説明するのにも役立つかもしれない。CV1 デコイと同様に、マグロリマブは腫瘍細胞上の CD47「私を食べないで」信号をブロックし、免疫システムによる腫瘍細胞の破壊を促す。しかし、Fc テールを持つ CV1 デコイのように、そのブロック作用が癌細胞だけを標的としていない場合は、健康な組織の破壊を引き起こす可能性がある。

「マグロリマブは貪食作用のためにT細胞を含む免疫細胞も標的にしている可能性がある」とアービング氏は述べた。「われわれの併用治療戦略は、改変したT細胞を温存しながら、腫瘍細胞に特異的に貪食作用を誘導するのに役立つ。われわれの研究結果はまた、がん治療の複雑さと免疫療法への微妙なアプローチの重要性を浮き彫りにしている。」

ステファニディス E、セミリエトフ A、プジョル J、成城 B、ショルテン K、ゾエテ V、ミチェリン O、サンダルツォプロス R、クーコス G、アーヴィング M.
SiRPα デコイ共改変 T 細胞と抗体を組み合わせると、マクロファージを介した腫瘍細胞の貪食が増強されます。
J Clin Invest. 2024年4月23日;134(11):e161660. doi: 10.1172/JCI161660