既存の治療法よりも効果的な「トロイの木馬」減量薬

「今日市販されている薬は第一世代の減量薬だと私は考えています。現在、私たちは脳の可塑性に影響を与え、非常に効果があると思われる新しいタイプの減量薬を開発しました。」

コペンハーゲン大学ノボ ノルディスク財団基礎代謝研究センターの准教授兼グループリーダー、クリストファー・クレメンセン氏はそう語る。同氏は、権威ある科学雑誌「ネイチャー」に掲載されたこの新しい研究の上級著者である。

この研究で、クリストファー・クレメンセンらは、減量ホルモンGLP-1の新たな使用法を実証している。 GLP-1は、特定の分子をマウスの脳に密輸するための「トロイの木馬」として使用され、脳の可塑性に影響を与え、体重減少をもたらすことができます。

「GLP-1とこれらの分子を組み合わせると、その効果は非常に強力です。場合によっては、GLP-1のみで治療したマウスに比べて、マウスの体重が2倍減少することもあります」とクリストファー・クレメンセン氏は説明する。

これは、将来の患者がより少ない用量で同じ効果を達成できる可能性があることを意味します。 さらに、この新薬は既存の減量薬がうまく効かない人にとっての代替薬となる可能性がある。

「マウスを使った我々の研究では、現在市販されている減量薬で治療を受けた患者が経験する吐き気などの副作用と同様の副作用が示されている。しかし、この薬は非常に効果的であるため、用量を減らして症状の一部を軽減できる可能性がある」将来的に副作用が起こる可能性はあるが、人間がその薬にどのように反応するかはまだ分からない」と彼は言う。

新しい減量薬の試験はまだいわゆる前臨床段階にあり、細胞や実験動物を使った研究に基づいている。 次のステップは人間の参加者を対象とした臨床試験です。

「GLP-1 ベースの薬剤が体重減少につながる可能性があることは、すでにわかっています。GLP-1 に結合した分子は、いわゆるグルタミン酸作動性神経伝達物質系に影響を与えます。実際、人間の参加者を対象とした他の研究では、このファミリーのグルタミン酸作動性神経伝達物質系が影響を及ぼしていることが示唆されています。」これらの化合物には大きな減量の可能性があります。ここで興味深いのは、これら 2 つの化合物を 1 つの薬剤に組み合わせたときに得られる効果です」とクリストファー・クレメンセン氏は強調します。

この薬は、被験者を対象とする3段階の臨床試験を経る必要がある。クリストファー・クレメンセン氏によると、この薬が市場に出るまでに8年かかる可能性があるという。

クリストファー・クレメンセンらは、慢性うつ病やアルツハイマー病の治療に使用される分子に興味を持ちました。

この分子は、NMDA受容体と呼ばれる受容体タンパク質をブロックします。NMDA受容体は、脳の接続における長期的な変化に重要な役割を果たしており、学習と記憶の分野で科学的な注目を集めています。 これらの受容体を標的とする薬剤は、特定の神経接続を強化したり弱めたりします。

「この分子ファミリーは、脳に永続的な影響を与える可能性があります。研究では、比較的頻度の低い治療であっても、脳の病状に永続的な変化をもたらす可能性があることが実証されています。私たちの研究では、神経可塑性の分子の兆候も見られますが、この場合、減量の背景です」と彼は説明します。

人間の体は、一定の体重と脂肪量を守るように進化してきました。 進化の観点から見ると、これはおそらく私たちに有利であり、食糧不足の時代を生き延びることができたことを意味します。 今日、世界の大部分では食糧不足は問題になっておらず、肥満に悩む人口が増加しています。

「現在、世界中で 10 億人以上の人々が BMI 30 以上です。このため、この病気を治療し、生体の体重を減らすのに役立つ薬剤の開発の重要性が高まっています。このテーマには、私たちが多大な投資を行っています。研究にエネルギーを注ぐのです」とクリストファー・クレメンセンは言います。

腸管ホルモンGLP-1をベースにした薬剤は、減量に重要な脳の部分、つまり食欲制御中枢を効果的にターゲットにすることが分かっています。

「細胞レベルでこの新薬の驚くべき点は、GLP-1 と NMDA 受容体をブロックする分子を組み合わせているという事実です。この新薬は GLP-1 をトロイの木馬として利用し、これらの小さな分子を神経細胞のみに密輸します。 GLP-1がなければ、NMDA受容体を標的とする分子は脳全体に影響を与えるため、非特異的になるでしょう」と、この研究の筆頭著者で化学者のクレメンセン・グループのジョナス・ピーターセン博士研究員は言う。分子を合成した。

非特異的薬剤は重篤な副作用を伴うことが多く、これまでにもさまざまな神経生物学的状態を治療する薬剤で見られてきました。

「多くの脳疾患は治療が困難です。なぜなら、薬はいわゆる血液脳関門を通過する必要があるからです。ペプチドやタンパク質のような大きな分子は一般に脳にアクセスするのが難しいのに対し、多くの小さな分子は脳全体に無制限にアクセスできます。」私たちは、GLP-1ペプチドが脳内の食欲制御中枢に特異的にアクセスできることを利用して、これらの非特異的な物質の1つをこの領域にのみ届けました」とクリストファー・クレメンセン氏は述べ、次のように付け加えた。

「この研究では、私たちは肥満と体重減少に焦点を当ててきましたが、実際、これは脳の特定の部分に薬を届けるための全く新しいアプローチです。ですから、私たちの研究が全く新しいクラスの薬への道を切り開くことができることを願っています」神経変性疾患や精神疾患などの症状の治療に使用されます。」

ピーターセン J、ルートヴィッヒ MQ、ジュオザイテ V、ラネア＝ロブレス P、スヴェンセン C、ファン E、クリステンセン AW、ファダフンシ N、ルンド J、ブリューム AW、マティセン CV、サックス L、モレノ＝ジャスティシア R、ロルフス R、フォード JC、ドウロスJD、フィナン B、ポルティージョ B、グロース K、ピーターセン JE、トラウエルセン M、フォイヒティンガー A、ディマーキ RD、シュワルツ TW、デシュムク AS、トムセン MB、コールマイヤー KA、ウィリアムズ KW、ペルス TH、フロルンド B、ストロムガード K、クライン AB、 2005年、C.クレメンセン。
肥満治療のための GLP-1 指向性 NMDA 受容体拮抗作用。
自然。 2024 年 5 月 15 日。土井: 10.1038/s41586-024-07419-8