新たな阻害剤に関する洞察により、PXR 関連の薬剤耐性を防ぐ経路が提供される

利用可能な治療法が無効な場合、がんや感染症による死亡が発生する可能性があります。 プレグナン X 受容体 (PXR) がオンになると、薬物などの外部化学物質を代謝する酵素をコードする遺伝子の発現が活性化されます。 これにより、化学療法、抗ウイルス薬、その他の医薬品の有効性が大幅に低下します。 タンパク質に結合する多くの薬剤は、意図的か非意図的かにかかわらずタンパク質を活性化するため、PXR 活性をブロックすることは難しいことで知られています。 セントジュード小児研究病院の科学者たちは、このプロセスをより深く理解するために、PXR 阻害剤の設計に化学的および構造的研究を活用しました。 Nature Communications に掲載されたこの研究結果は、PXR を活性化する化合物とその活性をブロックする化合物の関係についての新たな洞察を提供し、より効果的な治療法の設計に影響を与えます。

私たちの体から有毒化合物を除去することは、全体的な健康と幸福を維持するために不可欠なプロセスです。 これを達成するために、人体には毒素除去システムが備わっています。 シトクロム P450 と呼ばれるタンパク質ファミリーは、このプロセスにおいて重要な役割を果たします。 ただし、これらのタンパク質は毒素と善意の治療薬を区別しません。 薬物と毒素を同様に体から除去するためにこれらのタンパク質が行う働きを克服するには、より多くの薬物用量が必要になることがよくあります。 薬剤が核内受容体などのそれぞれの調節因子に結合して活性化すると、シトクロム P450 タンパク質のレベルが上昇し、これによりシトクロム P450 遺伝子の発現が活性化されます。 特に、PXR は薬物代謝の中心人物である CYP3A4 の発現を制御します。

「PXRはCYP3A4の遺伝子発現を制御する転写因子であり、薬物がPXRに結合して活性化すると、CYP3A4を上方制御します」と責任著者であるセントジュード化学生物学・治療学部のTaosheng Chen博士は述べた。 「CYP3A4は市販薬の半分以上を代謝するので、それがいかに重要であるかは明らかです。」

リトナビルなどのCYP3A4阻害剤は、抗SARS-CoV-2薬パクスロビッドと併用すると、有効成分であるニルマトレルビルがCYP3A4によって急速に代謝されるのを阻止することで利点を示している。 PXR 活性を直接阻害することは、CYP3A4 による薬物代謝を制御するための代替ソリューションとなります。 CYP3A4 のような薬物代謝タンパク質が雇われた悪党なら、PXR は暴徒のボスに相当します。

研究者らの課題は、何世代にもわたる PXR の進化を克服することであり、その進化により、このタンパク質はリガンドの乱雑さの巨大な存在となった。 「多くの化合物が PXR に結合する可能性があります」と Chen 氏は説明しました。 「それ自体では不活性な非常に小さな化合物さえあります。しかし、それらをいくつか組み合わせると、PXR の異なる領域に結合し、一緒に活性化することができます。」 何千もの異なる化合物を結合できる柔軟性は、その機能を阻害するには巧みな操作が必要であることも意味します。

PXR 阻害剤の発見に関する Chen 研究室の以前の研究では、阻害剤 SPA70 が有力な候補として特定されました。 しかし、PXR のユニークな機能の証拠として、SPA70 への非常に小さな変更により、SPA70 は阻害剤ではなく活性化剤に変わりました。 この研究で、チェンと彼のチームは、化学的および構造的研究を活用して、活性化剤と阻害剤の結合の微妙な違いの背後にある分子基盤を理解しました。

これらの違いに対処するために、研究者らはX線結晶構造解析を使用して、阻害剤に結合したPXRの原子構造を初めて取得し、異なる阻害剤が結合した4つの新しいPXR構造を提示した。 これらを使用して、阻害剤とほぼ同一の化学構造を持つ活性化剤に結合した PXR の新旧の構造を比較し、PXR 活性を支配する正確なタンパク質領域を特定することができます。

「アクチベーターとインヒビターの構造は、アクチベーターが活性化機能-2、AF2と呼ばれるPXRの領域と相互作用することを除けば、非常に似ています」とChen氏は述べた。 「阻害剤は効果的に相互作用できませんでした。」

AF2 領域は、薬物が活性化剤として機能するか阻害剤として機能するかを決定する上で重要であると考えられます。 「アクチベーターがある場合、AF2の立体構造は阻害剤によって誘導されるものとは異なります。そして、それぞれコアクチベーターまたはコリプレッサーの動員に有利になるでしょう」とChen氏は説明した。 「つまり、門番のようなものですね」

これらの構造から得られた情報に基づいて、研究者らは、タンパク質内で特定された「ホットスポット」に基づいて分子の一部を合理的に追加または削除することにより、活性化剤と阻害剤の間で薬物を反転できることを発見した。 チェン氏は、これらの発見が、PXRを介した薬物代謝を防ぐために使用できる可能性のある、より効果的なPXR阻害剤に関する新たな研究のきっかけとなることを期待している。

Garcia-Maldonado E、Huber AD、Chai SC 他。
核内受容体 PXR の活性化/阻害スイッチの化学的操作。
Nat Commun 15, 4054, 2024.doi: 10.1038/s41467-024-48472-1