承認されたCAR T細胞療法は、特定の種類の血液がん患者において顕著な結果を示しています。 ただし、テクノロジーがその可能性を最大限に発揮するには、さらなる革新が必要です。 原則として、CAR T 細胞療法は、患者のがん細胞の表面に発現するがん抗原を認識するように設計されたキメラ抗原受容体 (CAR) を用いて設計されているため、効果があります。 CAR T 細胞療法が患者に投与されると、これらの CAR T 細胞は患者のがんに対する標的免疫応答を調整します。
理想的には、従来の CAR T 細胞 (または T 細胞) の抗原は、がん細胞では普遍的かつ均一に発現されますが、健康な細胞では決して発現されません。 実際には、この「完全な」がん抗原は、抗原発現が不均一であり、がん細胞と健康な細胞での抗原発現の重複が一般的である固形腫瘍には存在しない可能性があります。
血液がんに対しては、2 つの許容可能な抗原候補が同定されています (CD19 または B 細胞成熟抗原)。 これらの抗原は一部の血液がんで高度に発現されますが、がんに特異的なものではありません。 さらに、抗原喪失として知られる免疫回避戦略では、承認された CAR T 細胞療法を受けた患者の一部が再発します。これは、がん細胞の一部が CAR T 細胞療法の標的となる抗原を欠いているか、発現を停止しているためです。
CAR T 細胞の安全性と有効性に関する継続的な課題は、T 細胞の機能を反映するがん標的 T 細胞を操作するという CAR T 細胞開発の当初の目的の根本的な限界を反映しています。 現在、より標的を絞って制御されたCAR T細胞を開発する取り組みは、新たな目的を反映している。それは、T細胞や第一世代CAR T細胞療法に比べて明確な利点を与える機能を備えたCAR T細胞を操作することである。
CAR T細胞を標的とする必要がある
生き残るために、がんは免疫システムを回避し続けなければなりません。 多くの場合、がん細胞は、過度に強い免疫反応や健康な細胞に対する免疫反応を防ぐことを目的とした免疫系の自己調節機構を利用することでこれを達成します。 これは、がんが体に害を及ぼすほど長く生存している場合、通常はがんを認識し、がんに対する標的免疫反応を調整する T 細胞の働きをすでにうまく回避していることを意味します。
現在進行中の取り組みは、T細胞や現代のCAR T細胞の有効性を制限してきた免疫抑制や免疫回避のメカニズムを予測し、これに対抗するのに役立つロジックゲーティングや発現スイッチなどの新しい機能を備えたCAR T細胞の操作に焦点を当てている。治療法。
CAR T細胞を制御する必要がある
有効性の多くの制限は T 細胞にも共通していますが、第 1 世代の CAR T 細胞と T 細胞の間のいくつかの重要な違いが、承認された CAR T 細胞療法の毒性に寄与しています。 CAR T 細胞は体外で操作されるため、健康な細胞で発現する抗原を識別できる T 細胞を排除するために免疫系が備えているメカニズムの影響を受けません。 これは、天然の T 細胞とは異なり、CAR T 細胞は癌細胞や健康な細胞に存在する抗原を標的にするように設計できることを意味します。 「オンターゲット、オフ腫瘍」T 細胞活動から生じる自己免疫反応は、致命的となる可能性があります。
さらに、CAR T 細胞の拡大と増殖は、危険なほど強力な免疫応答の誘発を防ぐために免疫系が通常 T 細胞に対して行っているような注意深い制御を受けません。 CAR T 細胞療法の用量は治療の投与時に指定できますが、投与後の CAR T 細胞の拡大と増殖は十分に制御されません。 その結果、CAR T細胞療法によるサイトカイン放出症候群や神経毒性などの重篤な合併症が一般的です。 開発中の新しい CAR T 細胞療法の多くは、治療後に臨床医が CAR T 細胞の活性と増殖をより適切に制御できるように現在設計されています。
将来のCAR T細胞狙撃兵のエンジニアリング
CAR T 細胞に追加できる最も有望な元素は、精度と制御を効果的に向上させます。 将来のCAR T細胞療法では、精度と制御を向上させるために、一度に複数の機能を設計する必要があるかもしれません。 以下の CAR T 細胞工学手法は特に有望です。
複数の受容体
CAR T 細胞は、複数の異なる抗原特異的受容体を操作して、それらの組み合わせた活性に基づいて CAR T 細胞を活性化または非活性化できる「ロジック ゲート」を作成できます。 「OR」、「AND」、または「NOT」論理ゲートを使用して CAR T 細胞を操作することは、単一の抗原を認識すると活性化されるように設計された CAR T 細胞によってもたらされる多くの課題に対する解決策を提供する可能性があります。
「OR」ロジック ゲーティングは、CAR T 細胞の特異性を低くすることで、がん細胞間の抗原の不均一性や抗原損失の可能性を防ぐ可能性があります。 「OR」論理ゲートは、CAR T 細胞を活性化できる抗原の数を増やすことによって機能します。 一方、CAR T 細胞の特異性を高めることにより、「NOT」または「AND」論理ゲートにより、論理ゲートが阻止する限り、健康な細胞に発現するがん抗原に対して CAR T 細胞を安全に標的にすることが可能になります。 T細胞は、健康な細胞と相互作用するときに活性化されません。 (AND ゲーティングでは、CAR T 細胞は一度に複数の抗原によって活性化される必要があります。NOT ゲーティングでは、CAR T 細胞は健康な細胞の抗原に結合した受容体によって不活性化される可能性があります)。
モジュール性
モジュラーCAR T細胞は、投与後のCAR T細胞活性の制御を改善することを目的としています。 この制御は、複数のモジュール部分に分離できる CAR T 細胞を操作することによって実現されます。 CAR T 細胞は、がん抗原を直接認識するのではなく、がん抗原に結合するように設計された抗体である「仲介者」を認識するように設計されています。 CAR T 細胞は、がん抗原に結合する操作された抗体に結合すると機能するようになります。
実際には、モジュラーCAR T細胞を使用すると、臨床医は、投与される改変抗体の量に基づいてCAR T細胞活性化の程度を制御できます。 操作された抗体が自然に排除され、体内に存在しなくなると、CAR T 細胞は不活性になり、薬力学は通常の薬物と同様になります。 2022年9月、血液がん患者を対象としたモジュラーCAR T細胞療法を用いた初のヒト臨床試験では、改変抗体の投与量を調整することで、承認されたCAR T細胞と比較してサイトカイン放出症候群と神経毒性事象の期間と重症度が短縮されることが実証された。治療法。
自殺遺伝子
投与後にCAR T細胞を制御するもう1つの方法は、自殺遺伝子を組み込むことです。これは、小分子によって引き起こされるとCAR T細胞の死を誘導します。これは、モジュール化よりも厳しい制御方法です。微調整はできません。 しかし、自殺遺伝子の効果は急速に現れるため、重篤な合併症が発生した場合には臨床医がCAR T細胞療法を中止することが可能になります。 自殺遺伝子は、治療の安全性を予測することが難しいCAR T細胞の初期試験において特に有用であることが判明する可能性がある。
一般的に使用される自殺遺伝子システムの 1 つは、修飾タンパク質カスパーゼ 9 に依存しており、T 細胞が小分子によって別のタンパク質と架橋されると、T 細胞の死を引き起こす可能性があります。 カスパーゼ-9自殺遺伝子を誘発する可能性がある小分子の1つであるリミデュシドは、最近、進行性神経芽腫に対する新規CAR T細胞療法の第1/2a相試験において効果的な「安全スイッチ」であることが証明された。 この試験では、特に重篤な副作用を経験した患者 1 名にリミデュシドの 2 回の注入が行われ、CAR T 細胞療法が急速に効果を発揮し、生命を脅かす毒性が解消されました。
サイトカインの発現
CAR T細胞は、サイトカイン（免疫細胞が相互に信号を送り、免疫応答を調整するために使用する小さなタンパク質）またはサイトカイン受容体の発現を変化させるように操作できます。 サイトカイン IL-2 の発現は、投与後の CAR T 細胞の増殖を増加させるために使用されています。 他の免疫刺激性サイトカインを発現するように操作された CAR T 細胞は、局所的な免疫抑制に対抗できる可能性があります。 腫瘍微小環境に多く存在するサイトカインの受容体をCAR T細胞に組み込んだ場合、サイトカイン受容体の発現増加により固形腫瘍へのCAR T細胞の浸透が改善される可能性がある。
式スイッチ
発現スイッチは、CAR T 細胞が腫瘍微小環境の特徴である酸素欠乏などの特定の条件やラパマイシンなどの小分子薬に反応するメカニズムを操作することにより、CAR T 細胞の活性を調節するメカニズムも提供します。単一のCAR T療法内で複数の薬物誘発スイッチを組み合わせることで、CAR T細胞の増殖と活性化の複数の要素を微調整できる可能性がある。 たとえば、ボストン大学のアフマド・カリル博士が率いるある研究チームは、異なる小分子誘導物質を使用して最初にT細胞増殖を制御し、次に抗腫瘍活性を誘導する2つの発現スイッチを備えたCAR T細胞を設計した。 T細胞増殖の制御は、T細胞の増殖と生存を助けるサイトカインIL-2の発現誘導と、それに続く2番目の小分子によるキメラ抗原受容体の発現誘導によって達成されました。
単一のがん特異的抗原で操作された CAR T 細胞の限界がますます明らかになってきています。 CAR T 細胞の将来がどうなるかはまだ明らかではありませんが、進行中の研究努力により、CAR T 細胞の次の波には、T 細胞や CAR よりも正確に制御され、適応できるようにする追加の要素が含まれる可能性が高いことが示唆されています。 T細胞の前身。
ブライアン・フーバー氏、ICON、治療分野、医薬品開発およびコンサルティング担当副社長
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2024-04-01 07:02:06