ミエリン修復の秘密を解明する

スタンフォード大学のウー・ツァイ神経科学研究所の科学者らによる新しい研究では、髄鞘形成の主要な要因、つまり神経線維の周囲に保護脂肪鞘を形成することが特定された。

髄鞘形成は脳内の電気信号の迅速な伝達に不可欠であり、運動から思考まであらゆることを促進します。 多発性硬化症やその他の神経変性疾患などの症状に見られるように、このミエリン鞘の破壊または喪失は、重大な認知障害および身体障害を引き起こします。

この新たな発見により、研究者らは、脱髄疾患患者の絶縁鞘を再成長させる新たな治療法の可能性に興奮している。

この研究は、2024 年 3 月 14 日付けの雑誌に掲載されました。 PNAS。 それは、Wu Tsai Neurosciences Institute の学際的な博士研究員によって率いられました。 タル・イラム そして ミゲル・ガルシア、研究所の関連会社によって監督されています J・ブラッドリー・ズケロ、脳神経外科の助教授。

SRF への取り組み: 構造遺伝子 SRF はミエリン形成に重要です

この研究は、さまざまな細胞プロセスにおける役割が以前から知られていたが、髄鞘形成の文脈では完全には理解されていなかった転写因子であるSRF（「血清応答因子」の略）に焦点を当てています。

ChIP-seq 解析や RNA-seq 解析などの高度な遺伝生物学および分子生物学の手法を通じて、研究チームは SRF が希突起膠細胞（脳の髄鞘形成神経線維の役割を担うグリア細胞）の細胞構造に関与する遺伝子の極めて重要な制御因子であることを特定しました。脊髄。

ミエリンを生成するために、稀突起膠細胞は何百層もの独自の脂肪細胞膜で神経線維を包み込み、その過程で元の表面積の 25 ～ 50,000 倍に拡大します。 このユニークな能力は、細胞の構造足場、特に細胞の構造と運動に重要なアクチンフィラメントの大規模な再編成に依存しています。

「これらの複雑な髄鞘形成プロセスを形成し、この洗練された細胞に動力を供給するために必要な細胞機構は信じられないほどです」とイラム氏は語った。

ミエリン形成におけるSRFの役割を理解するために、研究チームは「ノックアウト」モデル、つまり脳の希突起膠細胞にSRFを欠いているげっ歯類を作成した。 これらのSRFのない動物では、研究者らは細胞分化の初期段階でアクチンフィラメントのレベルが劇的に減少していることを観察した。 この欠損により、細胞が軸索の周囲にミエリン鞘を形成する能力が妨げられました。

研究者らはまた、SRFの喪失が、これまで老化やアルツハイマー病などの神経変性疾患に関連していた遺伝子サインを引き起こすことを発見して驚いた。

「最も予想外の発見は、SRFが疾患に関連した転写シグネチャーを抑制しているようだということだった」とイラム氏は語った。

この観察は、マウスの稀突起膠細胞のSRFレベルが年齢とともに減少すること、そして高齢の動物に若いマウスの脳脊髄液を注入するとSRF活性化とアクチン集合をより若々しいレベルまで高めることができるというIramの最近の発見と、この新たな発見を結びつけている。

「SRFノックアウトマウスは、乏突起膠細胞でSRFが減少している老化した脳で起こっていることを模倣する可能性があると考えています」とIram氏は説明した。

以上です：研究は新しい治療法につながる可能性があります。

この研究は、ミエリンが発達中の脳でどのように形成され、成人期でもその完全性を維持するのかについての科学者の基本的な理解を進めるだけでなく、SRF遺伝子経路を標的とすることがミエリン関連疾患の治療に有望なアプローチとなる可能性があることも示唆しています。

研究者らは、SRFの活性を高めることで、髄鞘形成を促進し、分解から保護し、さらには老化や神経疾患の状況下で髄鞘形成を回復できる可能性があると推測している。

「抑制のメカニズムや、病気や老化に関連する遺伝子の機能的役割については、まだわかっていないことがたくさんあります」とワイツマン研究所の自身の研究室でこれらの疑問を追求しているイラム氏は言う。テルアビブで理学博士号を取得。

グリアのゴッドファーザー: ベン・バレスの影響を偲んで

このプロジェクトは、ズケロ氏が長年無視されてきた脳のグリア細胞の研究に再び脚光を当てることに貢献したスタンフォード大学の画期的な神経生物学者、故ベン・バレス氏の研究室でポスドクを務めて以来、長年にわたりズケロ氏にとって情熱を注いできたものだ。

「最初にいくつかの興味深い結果が得られた後、どのように前進するかについて概念的な障害にぶつかりました」とズチェロ氏は言いました。 「自分の研究室を立ち上げた後、私は素晴らしいポスドクのミゲル・ガルシアにトーチを渡しました。 驚くべきことに、Wyss-Coray 研究室での Tal の研究は、完全に独立して SRF に収束していました。 これによりプロジェクトが再燃し、タルとミゲルは概念的な障壁を突破して重要な発見をすることができました。」

「私はベン・バレスの指導とサポートに永遠に感謝しており、彼の訓練生が自分の好奇心や興味に従ってどのような方向に進むことを許してくれたこと、そして私や数え切れないほどの人たちにグリアへの生涯にわたる愛を呼び起こしてくれたことに永遠に感謝しています。」

ページ上部のバナー画像は、分化中の希突起膠細胞内のアクチン フィラメント (シアン) とアクチン制御タンパク質 (マゼンタ) を示しています。 画像クレジット: Brad Zuchero と Andrew Olson。 で取得した画像 神経科学顕微鏡検査サービス、呉蔡神経科学研究所のコミュニティ研究所。 著者らはまた、 遺伝子ベクターとウイルスコア、別のWu Tsai Neuroコミュニティラボ。