乳がんおよび卵巣がん治療の副作用の軽減

一部の抗がん治療は、腫瘍細胞だけでなく健康な細胞も標的とします。 後者に対する影響が強すぎる場合、その使用が制限される可能性があります。 ジュネーブ大学（UNIGE）のチームは、バーゼルに本拠を置くFoRx Therapeuticsと協力し、特にBRCA遺伝子変異を持つ患者の乳がんおよび卵巣がんに使用されるPARP阻害剤の作用機序を特定した。 これらの阻害剤は、PARP タンパク質の 2 つの特異的な活性をブロックします。 そのうちの 1 つをブロックすることで、がん細胞に対する毒性効果が維持され、健康な細胞が維持されます。 Nature 誌に掲載されたこの研究は、これらの治療法の有効性を向上させるのに役立ちます。

私たちの DNA は毎日何千もの損傷を受けていますが、私たちの細胞のゲノムは非常に効率的な修復システムのおかげで特に安定しています。 修復タンパク質をコードする遺伝子の中には、BRCA1 および BRCA2 (BReast CAncer 1 および 2) があり、これらは特に DNA 二重らせんの切断に関与しています。 これらの遺伝子に変異があると（女性 1,000 人中約 2 人）、損傷した DNA が修復されなくなり、乳がんまたは卵巣がん（男性の場合は前立腺がん）を発症するリスクが大幅に増加します。

治療により死滅した非がん細胞

PARP 阻害剤は、この種のがんの治療に約 15 年間使用されてきました。 PARP タンパク質は、DNA 二重らせんの破損や異常な構造を検出できます。 次に、PARP は一時的に DNA に付着し、DNA 修復に関与するタンパク質を補充するための警報信号として機能する糖鎖を合成します。 PARP阻害剤に基づく治療は、これらの活動をブロックし、DNA上にPARPタンパク質を捕捉します。 その場合、DNA修復を引き起こす警報信号は発生しません。

この治療法は、修復する時間がなく大量の突然変異を生成し、死滅する運命にある癌細胞などの急速に成長する細胞にとって有毒であることが証明されています。 しかし、私たちの体には急速に成長する健康な細胞も存在します。 これは、例えば、赤血球と白血球の源である造血細胞の場合に当てはまりますが、これらも副次的な被害者として、抗PARP治療によって大量に破壊されます。

抗PARP薬が細胞（癌性であるかどうかにかかわらず）を殺すメカニズムは、まだ十分に理解されていません。 UNIGE理学部分子細胞生物学科のサノス・ハラゾネティス教授の研究室は、FoRx Therapeuticsと協力して、PARP阻害剤の作用機序を詳しく解明した。 研究者らは、PARPの酵素活性、つまり警報信号として機能する糖鎖の合成を同様にブロックするが、同じ強度でDNA上にPARPを捕捉しない2種類のPARP阻害剤を使用した。 研究チームは、どちらの阻害剤も同じ効率でがん細胞を殺すが、PARPをDNAに弱く結合する阻害剤の方が健康な細胞に対する毒性がはるかに低いことを観察した。

DNA鎖の衝突を防ぐための警告信号

「PARPはDNA修復タンパク質を補充する警報信号として機能するだけでなく、DNAの同じ部分を読み取ったりコピーしたりする異なる機械間の衝突の結果、異常なDNA構造が形成された場合にも介入することを発見しました」とミカリス・ペトロプロス氏は説明する。 UNIGE理学部分子細胞生物学科の博士研究員であり、この研究の筆頭著者。

アンチPARP処理を使用している場合、衝突を防止するためのこの警告信号はトリガーされません。 このような機械間の衝突は DNA 損傷の増加につながりますが、がん細胞には BRCA 修復タンパク質がないため修復できません。 PARP 処理の 2 番目の活性は、DNA 上での PARP の強固な結合、別名トラッピングをもたらし、細胞による修復が必要な DNA 損傷を引き起こします。 しかし、この修復はBRCA修復タンパク質によって媒介されず、その結果、正常細胞とがん細胞の両方が死滅します。

「したがって、酵素活性の阻害はがん細胞を死滅させるのに十分であるが、PARPがDNAに強く結合している場合のトラップは正常細胞も死滅させるため、これらの薬剤の毒性の原因となることを我々は発見した」とタノス・ハラゾネティス氏は要約する。 、研究責任者。 「この知識により、PARPをDNAに捕捉することなく酵素活性を阻害する、より安全なPARP阻害剤の開発が可能になります。」

ペトロプロス M、カラミチャリ A、ロセッティ GG、フロイデンマン A、イアコヴィーノ LG、ディオネリス VS、ソティリオウ SK、ハラゾネティス TD。
転写複製の競合は、PARP 阻害剤に対する感受性の根底にあります。
自然。 2024 年 3 月 20 日。土井: 10.1038/s41586-024-07217-2