新しいモデルは一緒に服用すべきではない薬を特定します

経口摂取される薬物はすべて消化管の内壁を通過する必要があります。 消化管の内側を覆う細胞に見られるトランスポータータンパク質はこのプロセスを助けますが、多くの薬物については、消化管から出るためにどのトランスポーターを使用するのかは不明です。

特定の薬物で使用されるトランスポーターを特定することは、患者の治療を改善するのに役立つ可能性があります。2 つの薬物が同じトランスポーターに依存している場合、それらは相互に干渉する可能性があり、一緒に処方されるべきではないためです。

MIT、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、デューク大学の研究者らは現在、さまざまな薬物で使用されるトランスポーターを特定する多角的な戦略を開発した。 組織モデルと機械学習アルゴリズムの両方を利用する彼らのアプローチは、一般的に処方される抗生物質と抗凝血剤が相互に干渉する可能性があることをすでに明らかにしています。

「吸収をモデル化する際の課題の 1 つは、薬物がさまざまなトランスポーターの影響を受けることです。この研究は、これらの相互作用をどのようにモデル化できるかについてのすべてです。これは、薬物をより安全でより有効なものにし、これまで困難であった可能性のある潜在的な毒性を予測するのに役立つ可能性があります」マサチューセッツ工科大学の機械工学准教授であり、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の消化器内科医であり、この研究の主任著者でもあるジョバンニ・トラヴェルソ氏は言う。

どのトランスポーターが薬物の消化管通過を助けるのかをさらに詳しく知ることは、医薬品開発者がトランスポーターとの相互作用を強化する賦形剤を追加することで新薬の吸収性を向上させるのにも役立つ可能性があります。

元MITポスドクのYunhua Shi氏とDaniel Reker氏がこの研究の筆頭著者であり、本日Nature Biomedical Engineeringに掲載される。

薬物輸送

これまでの研究では、薬物が腸内壁を通過するのを助ける胃腸管内のいくつかのトランスポーターが特定されています。 新しい研究の焦点となった最も一般的に使用される 3 つは、BCRP、MRP2、および PgP です。

この研究のために、Traverso らは、特定の薬物の吸収性を測定するために 2020 年に開発した組織モデルを適応させました。 この実験設定は、実験室で増殖させたブタの腸組織に基づいており、体系的に組織をさまざまな薬剤製剤に曝露し、それらがどの程度吸収されるかを測定するために使用できます。

組織内の個々のトランスポーターの役割を研究するために、研究者らはsiRNAと呼ばれる短いRNA鎖を使用して各トランスポーターの発現をノックダウンした。 彼らは、組織の各セクションでトランスポーターのさまざまな組み合わせをノックダウンし、各トランスポーターがさまざまな薬物とどのように相互作用するかを研究することができました。

「薬物が組織を通過する可能性のある道路がいくつかありますが、どの道路が通るかはわかりません。道路を個別に閉鎖して、この道路を閉鎖しても薬物は依然として通過できるかどうかを確認できます。答えが「はい」の場合ならば、その道路は使わないのです」とトラヴェルソ氏は言う。

研究者らは、このシステムを使用して一般的に使用される 23 種類の薬物をテストし、各薬物で使用されるトランスポーターを特定できるようになりました。 次に、そのデータといくつかの医薬品データベースのデータに基づいて機械学習モデルをトレーニングしました。 このモデルは、薬物の化学構造間の類似性に基づいて、どの薬物がどのトランスポーターと相互作用するかを予測することを学習しました。

このモデルを使用して、研究者らは現在使用されている 28 種類の薬物と 1,595 種類の実験薬の新しいセットを分析しました。 このスクリーニングにより、潜在的な薬物相互作用について 200 万近くの予測が得られました。 その中には、抗生物質であるドキシサイクリンが、一般的に処方される抗凝血剤であるワルファリンと相互作用する可能性があるという予測も含まれていた。 ドキシサイクリンは、心不全の治療に使用されるジゴキシン、抗てんかん薬のレベチラセタム、免疫抑制剤のタクロリムスとも相互作用すると予測されています。

インタラクションの特定

これらの予測を検証するために、研究者らは、ドキシサイクリンを処方されたときにこれら 3 つの薬のいずれかを服用していた約 50 人の患者からのデータを調べました。 マサチューセッツ総合病院とブリガム・アンド・ウィメンズ病院の患者データベースから得たこのデータは、すでにワルファリンを服用している患者にドキシサイクリンを投与すると、患者の血流中のワルファリン濃度が上昇し、投与後に再び低下したことを示した。ドキシサイクリンの服用をやめた。

このデータは、ドキシサイクリンの吸収がジゴキシン、レベチラセタム、タクロリムスによって影響を受けるというモデルの予測も裏付けています。 そのうちの 1 つであるタクロリムスだけが、これまでドキシサイクリンと相互作用する疑いがあった。

「これらは一般的に使用されている薬剤であり、この加速されたインシリコおよびインビトロモデルを使用してこの相互作用を予測したのは我々が初めてです」とトラヴェルソ氏は言う。 「この種のアプローチにより、これらの薬を一緒に投与することによる潜在的な安全性への影響を理解することができます。」

すでに使用されている薬物間の潜在的な相互作用を特定することに加えて、このアプローチは現在開発中の薬物にも適用できる可能性があります。 この技術を使用すると、医薬品開発者は新しい薬物分子の配合を調整して、他の薬物との相互作用を防止したり、吸収性を改善したりすることができます。 新しい経口薬物送達システムを開発するために、元MIT博士研究員トーマス・フォン・エルラッハ氏、MIT研究所教授ロバート・ランガー氏、トラヴェルソ氏によって2018年に共同設立されたバイオテクノロジー企業Vivtexは、現在その種の薬物調整を追求している。

Shi Y、Reker D、Byrne JD 他
ブタ組織外植片と機械学習を介して、経口薬と腸トランスポートームとの相互作用をスクリーニングします。
ナット。 バイオメッド。 工学、2024。土井： 10.1038/s41551-023-01128-9