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2024-02-12 18:32:00
卵巣がんなどの多くのがんでは、各回の化学療法で大部分のがん細胞が死滅しますが、治療を通じて生き残るがん細胞は少数です。 これらの細胞は通常、次の治療サイクルに対する耐性が高いため、致死性の治療抵抗性腫瘍に再増殖する可能性があります。
Nature Communications に掲載された最近の研究では、ヘルシンキ大学の研究者らは、この少数の生き残った細胞集団が、治療前にすでに存在していた他のより感受性の高い細胞とどのように異なるのかを知りたいと考えていました。 この細胞のタイムトラベルを可能にするために、彼らは、姉妹細胞の類似性を利用して、がんにおける既存の治療抵抗性を追跡する方法論である ReSisTrace を開発しました。
遺伝子バーコードによるがん細胞の標識
「ReSisTrace では、がん細胞を遺伝子バーコードで一意に標識し、一度分裂できるようにして、同じバーコードを共有する 2 つの同一の姉妹細胞を取得します。次に、治療前に細胞の半分から単一細胞の遺伝子発現を分析します。残りの半分を化学療法または他の抗がん剤治療で治療しながら、生き残った細胞から耐性細胞のバーコードを識別できます。治療前に分析された姉妹細胞を使用して、治療を通じて生き残る細胞が他の細胞とどのように異なるかを発見できます。前感受性細胞が存在するため、既存の耐性状態が明らかになります」と、姉妹細胞を追跡する方法論を開発したアンナ・ヴァヘラウティオのグループの博士課程学生ジュン・ダイ氏は言う。
この方法は、高悪性度漿液性卵巣がんにおける化学療法、標的療法、または自然免疫に対する抵抗性の細胞状態を明らかにするために適用されました。
「我々は、タンパク質恒常性とmRNA監視に関連する遺伝子が、既存の治療抵抗性を説明するのに重要であることを発見した。興味深いことに、卵巣がんでは非常に一般的なDNA修復欠損が、これらの細胞を化学療法やPARP阻害剤に対してだけでなく、 NK殺害」と、計算解析の先頭に立ったJing Tangグループの博士課程学生Shuyu Zheng氏は語る。
その後、Jing Tang 准教授の研究室は、明らかになった遺伝子発現の変化を利用して、細胞を耐性状態から感受性状態に移行させる可能性のある小分子を予測しました。
「私たちは、耐性状態と薬剤によって引き起こされる遺伝子発現変化を相関させる計算手法を開発しました。理想的には、薬剤が耐性細胞の遺伝子発現プロファイルを逆転させることができれば、その薬剤は耐性を克服する潜在的なヒットとみなすことができます。」とヘルシンキ大学システム腫瘍学研究プログラムのチームリーダーであるジン・タン准教授は言う。
研究者らは、予測された小分子のほとんどが実際に癌細胞の遺伝子発現パターンを感受性のある状態に変化させることを発見した。 最も重要なことは、これらの薬剤を添加した後、がん細胞はカルボプラチン、PARP阻害剤、またはNK死滅に対する感受性が大幅に向上し、ReSisTraceによって特定された前耐性状態が機能的に関連しており、標的化可能であることを示しています。
「私たちの新しい実験と計算によるアプローチは、単一細胞オミクスと薬理学的データ統合の力を実際に活用しています」とJing Tang准教授は要約しています。
がんの種類全体で既存の耐性細胞状態を特定して標的とする、広く適用可能な方法
私たちが開発した方法は、姉妹細胞の分離において細胞の状態と運命を結びつけることにより、将来的に抗がん治療に耐性を持つようになる細胞の特徴を明らかにします。 これは、がんの種類全体で、また免疫療法を含むさまざまな治療法に対して、既存の耐性細胞状態を特定して標的とするために広く適用できます。 私たちのアプローチは、耐性が出現する前にブロックできる逐次癌治療法の開発への道を開きます。」
Anna Vähärautio 氏、K. Albin Johansson フィンランドがん研究所財団がん研究フェロー、ヘルシンキ大学システム腫瘍学研究プログラムのチームリーダー
ソース：
参考雑誌:
ダイ、J.、 他。 （2024年）。 姉妹細胞を介して癌におけるプライミングされた抵抗性を追跡する。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-45478-7。
#新しい方法で姉妹細胞を介してがんのプライミングされた抵抗性を追跡