1984 年、培養リンパ球から出芽する HIV-1 (緑色) の偽色走査型電子顕微鏡写真。HIV は、世界中のインフルエンザ患者全員で 1 年間にインフルエンザが累積的に生成する数よりも、ある時点で患者 1 人あたりに循環している変異体が多く、ワクチン開発の悪夢を生み出しています。| 写真提供: 米国 CDC
1981年初頭、カリフォルニア大学ロサンゼルス校医療センターの助教授マイケル・ゴットリーブは、 教えたかった ゴットリーブ博士は、研究室のポスドク研究員に免疫学のいくつかの原則を教えました。ゴットリーブ博士は、興味深いと思われる免疫学的特徴を示す患者を病院から選ぶようにポスドクに依頼しました。ポスドクは、ニューモシスチス肺炎と呼ばれる比較的まれな感染症を患い、突然の原因不明の体重減少で入院していた患者を見つけました。
話し合いの過程で、病院の医師たちは同じ感染症の患者を4人紹介した。ゴットリーブ博士は、この5人の症例を詳細に記した論文をアメリカの小さな雑誌に掲載した。 罹患率と死亡率週間当時、ゴットリーブ博士は 知らなかった 彼の論文は免疫学の分野を永遠に変えようとしていた。
その論文は、 後天性免疫不全症候群 （エイズ）。
エイズワクチンはない
ゴットライブ博士の画期的な論文発表から半世紀近くが経った今日でも、エイズにはワクチンも治療法もありません。人類が主要な感染症と闘ってきた素晴らしい実績の中で、この異常な状況はいくつかの要因の結果です。その主な要因は、エイズを引き起こすヒト免疫不全ウイルス（HIV）の複製が、信じられないほど複雑であることです。 エラーが発生しやすいプロセス その結果、ウイルスの複数の変異体が循環することになります。
実際、世界中に蔓延しているさまざまな株の膨大な数こそが、今日の HIV ワクチンにとって最大の課題なのです。
視点を変えて考えると、HIVは、世界中のインフルエンザ患者全体で1年間にインフルエンザが累積的に生成するよりも、ある時点で患者1人あたりに循環している変異体が多い。 組み合わせたそして、インフルエンザは遺伝的変異の点では2番目に優れたウイルスです。
B細胞の主役
免疫システムがウイルスに遭遇すると、その反応の 1 つとして、ウイルス粒子の表面にあるタンパク質に非常に特異的な抗体を生成します。各抗体は特定のタンパク質の小さな断片に固有のものであり、免疫システムは任意のタンパク質の任意の断片に対して抗体を生成することができます。
免疫システムは、まず抗体を生成する B 細胞と呼ばれる特殊な細胞のプールから始めます。各 B 細胞は、1 つのタンパク質断片に固有の抗体を生成します。B 細胞が異物 (ウイルスや細菌など) 上の同様のタンパク質断片に遭遇すると、抗体を分裂させて精製し、標的に完全に結合します。その後、これらの抗体はウイルス表面の対応する断片に結合し、それ以上感染できなくなります。その後、体は将来の感染に備えて、これらの特定の抗体生成細胞の一部を保持します。
ワクチンは、ウイルス感染前にこれらの抗体を生成することを目的としており、ウイルスが体内に入ると、抗体がウイルスを中和し、感染を予防します。基本的に、ワクチンは実際のウイルスに感染することなく体が抗体を生成できるようにすることで、免疫システムに有利なスタートを提供します。
bNAb、一筋の希望
しかし、同じウイルスに複数の変異体が存在する場合、すべての異なる変異体に対する抗体を同時に生成することは非常に困難になります。ほとんどのウイルスの場合、免疫システムは最終的に追いつきます。しかし、HIV の場合、循環しているさまざまな変異体の量が膨大であるため、免疫システムの新しい抗体生成能力が圧倒され、追いつきません。実際、免疫システムがいくつかの株に対する抗体を生成するまでに、ウイルスはさらに数百の抗体を生成します。
1990年代初頭、科学者たちは、HIV感染者のごく一部で、多数の循環ウイルス株を中和できる新しい種類の抗体が生産されていることに気付きました。これらの広域中和抗体（bNAb）は、ウイルスが感染力を失うため変化できないウイルスタンパク質の領域を標的とすることで作用しました。科学者たちはそれ以来、多くのbNAbを発見しており、それらは標的とするHIVの領域に基づいて異なるグループに分類されています。これらのbNAbの中には、100種類以上のウイルス株を効果的に中和できるものもあります。 循環株の90%。
しかし、問題があります。通常、bNAb が体内で作られるには何年もかかりますが、その頃にはウイルスは既に進化して逃れられるようになっています。何年もかかるのは、bNAb を作る親 B 細胞が最初のプール内で非常に稀だからです。
トンネルの出口に光はあるのか？
したがって、課題は、ワクチンに反応して免疫系にこれらの bNAbs を大量に生成させることでした。これを実現する方法は、生殖細胞系列ターゲティングと呼ばれ、3 つのステップがあります。
最初のステップでは、成熟して bNAb を生成できる細胞になることができる B 細胞が特定され、それらの細胞数を増やして第 2 ステップの準備を整えます。第 2 ステップでは、追加投与によってこれらの細胞が HIV に対するより強力な bNAb を生成するように誘導します。第 3 および最後のステップでは、これらの bNAb を精製して、さまざまな HIV 株を中和できるようにします。
研究者たちは、何年にもわたる苦労の末、2 つのグループの bNAbs に対する生殖細胞標的化の最初の 2 つのステップのロードマップを確立しました。 4つの論文 最近出版された 科学 学術誌は、ナノ粒子ベースのワクチン候補として有望な2つの候補、N332-GT5とeOD-GT8について概説した。米国のスクリプス研究所とマサチューセッツ工科大学を拠点とする研究チームは、これらの新しいワクチンを使用することで、B細胞を利用して2つの異なるクラスのbNAbsを作成できる可能性があることを示した。
HIVは忍耐を必要とする
チームは、タンパク質とmRNAという2つの形態でワクチン候補の有効性を実証しました。mRNAワクチンは開発と製造が容易であるため、後者は重要です。どちらの場合も、ワクチンに反応して生成された抗体は、既存のbNAbsと同様の方法でHIVタンパク質に結合することが構造分析によって示されました。さらに、グループは、マウスとマカクという2つの異なる動物モデルでワクチン候補の有効性も実証しました。これらの動物は、今後の研究のモデルシステムとして使用できます。候補ワクチンは現在、ヒトでのパフォーマンスを評価するための第1相臨床試験で評価されています。
研究グループは、生殖細胞標的化のステップ II の候補も報告しています。g28v2 と呼ばれるタンパク質フラグメントは、細胞を誘導して bNAbs を作成できるようです。この方向での特性を評価するためのさらなる研究が進行中です。
これら 4 つの論文は、何十年にも及ぶ苛立たしい待ち時間を経て HIV に対する B 細胞ベースのワクチン開発が進展していることを示唆していますが、早まって喜ぶのは控えるべきです。マウスやマカクザルのモデルから得られた結果が、必ずしも人間のシステムで良い結果につながるわけではありません。これらの出版物で報告されている戦略は、インフルエンザ、さまざまなコロナウイルス、C 型肝炎など、他の RNA ウイルスに対するワクチン開発に大きな可能性を秘めていますが、過去の失敗から、最後まで HIV に対して懐疑的であり続けることも学んでいます。
アルン・パンチャパケサンは、チェンナイにあるYRガイソンデエイズ研究教育センターの助教授です。