難聴に対する遺伝子治療

マイルズと母親のケリーは、経過観察中にエリオット・シアラー医学博士と笑い合う。マイルズは、遺伝性難聴の遺伝子治療を受けた最初の若い患者の一人です。 (写真:ジョゼフ・ピセリ)

1 歳のマイルズマホタ君は、ボストン小児病院で遺伝子治療を受けた最初の遺伝性難聴患者の 1 人であり、驚くべき効果をもたらしました。 5月にマイルズさんは、オトフェリンと呼ばれる遺伝子の健康なコピーを内耳の蝸牛に送り込む注射を受けた。

今、マイルズは成長しています。彼には有害な出来事はなく、聴力はすでに著しく改善しており、ついに両親の声に応えられるようになりました。検査では劇的な効果が示されており、治療の完全な効果は 3 ～ 4 か月以内に現れると予想されており、今後もさらなる進歩が見込まれます。

ボストン小児病院の技術革新によって部分的に可能となったマイルズの治療は、ボストン小児病院の耳鼻咽喉科医と検査科学者のユニークなパートナーシップのおかげで、難聴に対する遺伝子治療のパイプラインの最初の治療にすぎません。研究チームは、今後10年間で他のいくつかの遺伝子治療を臨床試験に進めたいと考えている。

「患者や家族と難聴について話し合う方法は、2 年前と比べても変わりました」と氏は言います。エリオット・シアラー医学博士耳鼻咽喉科医であり、ボストン小児病院での 2 つの別々のオトフェリン試験の現場リーダーです。「今ではより多くの選択肢があり、それが私たちの決断に影響を与えます。」

シェアラー氏は、遺伝性難聴患者数千人からなる大規模な集団、強力な科学発見研究機関のグループ、患者に新しい選択肢を提供したいと熱望する臨床試験グループを擁するボストン小児病院を、遺伝子治療の理想的な治験施設とみなしている。

マイルズの外科チームは、人生を変える遺伝子治療を通じてマイルズをサポートしました。 (提供: エリオット・シアラー医学博士)

遺伝子治療の利点

難聴を持って生まれた子供の最大 60% には、特定可能な遺伝的原因があります。「私たちは1990年代後半に難聴の遺伝子検査を始めました」と彼は言います。マーガレット・ケンナ、医学博士、MPH、ボストン小児病院の臨床研究を指揮する耳鼻咽喉科・コミュニケーション強化科。「コネキシン 26 (GJB2) は最初の遺伝子であり、当社は国内で最初にその検査を行った場所の 1 つでした。」

現在までに、少なくとも 150 個の遺伝子の変異が難聴に関与していると考えられています。それぞれの聴覚障害の程度は異なります。遺伝子治療が早期に、生後 1 ～ 4 年以内に行われれば、子供たちは通常の話し言葉を習得し、社会的に他の人とよりよくつながることができます。また、人工内耳、これは人生を変えましたが、機能しなくなったり、感染したり、交換が必要になる可能性があります。「理想は、遺伝子治療を一度行えば、聴覚を永久に治すことです」とケンナ氏は言う。

遺伝子治療により、より自然な聴覚を回復できる可能性もあります。「内耳には、さまざまな周波数に調整された何千もの細胞があり、私たちの聴覚を可能にしています」とシアラー氏は指摘します。「人工内耳には約 20 種類の電極しかありません。」

マウスの内耳の聴覚器官。 (提供: ボストン小児病院、ホルト/ジェレオック研究所)

TMC1と「Bee」トーベン」マイクe

左から：正常な感覚有毛細胞の束、機能的なTMC1遺伝子を欠くマウスの未処理の有毛細胞、遺伝子治療で治療したベートーベンマウスの有毛細胞。 (画像: Carl Nist-Lund、ホルト/ジェレオック研究所、ボストン小児病院)

70種類以上 TMC1 ヒトでも突然変異が確認されています。 2015年、ホルトらは、遺伝子治療によって健康な遺伝子のコピーが得られることを示した。 TMC1、聴覚障害のあるマウスの聴覚を回復できる可能性があります。彼らは、ベクターと呼ばれる無害な人工アデノ随伴ウイルスを使用して遺伝子を送達し、感覚有毛細胞で遺伝子をオンにする遺伝子配列を追加した。

「私たちの研究は、ウイルスベクターを使用して内耳の感覚有毛細胞にDNAを導入できることを初めて示したものです」とホルト氏は言う。

ホルト氏のチームは後に、CRISPR-Cas9遺伝子編集により、優性聴覚を持つ「ベートーベン」マウスの難聴を予防できることを示した。 TMC1 突然変異、そしてより正確な技術である塩基編集でも修復できる可能性がある TMC1 そして部分的な聴力を回復します。

実験用マウスの聴力を測定するための防音試験装置。 (写真: マイケル・ゴデール、ボストン小児病院)

ステレオシリンと大きな遺伝子を送達する戦略

ホルトの研究室は次に、遺伝性難聴の 15 ～ 20 パーセントに関与するとされる遺伝子であるステレオシリンを標的とした遺伝子治療を研究しました。ステレオシリンにより、感覚有毛細胞が束になって高く立つことができるため、感覚有毛細胞は物理的に耳の胸膜に触れることができ、それによって音の振動を拾うことができます。

「ステレオシリンが変異すると、そのような接触がなくなり、有毛細胞が適切に刺激されなくなります」とホルト氏は説明する。

課題が 1 つありました。それは、ステレオシリンは非常に大きな遺伝子であり、ウイルスベクターに適合するには大きすぎるためです。ホルトの解決策は、それを次のように分割することでした。二ベクトル。テストでは、二重ベクトル重度難聴のマウスの聴力が改善 — 場合によっては通常の聴力レベルになることもあります。

ステレオシリン変異を持つマウスの組織化されていない感覚有毛細胞と、遺伝子治療により正常な組織が回復した隣接する有毛細胞。ステレオシリン架橋により、毛髪が組織化された束になり、胸膜に接触できるようになります。 (画像: カール・ニストランド)

同様の 2 ベクター戦略が現在、オトフェリンの臨床試験と、非常に大きな遺伝子を送達する他のいくつかの治療法の前臨床研究の両方で使用されています。

研究室から診療所へのパイプライン

ホルトとボストン小児病院は現在、潜在的な業界パートナーと移転について協議中です。 TMC1 ステレオシリン遺伝子治療の臨床試験への参加。その間に、ホルトとグウェナエル・ジェレオック博士、と提携して他のさまざまな遺伝子治療を開発しています。カール・ケーラー博士そして臨床耳鼻咽喉科チーム。

これらの取り組みを推進するために、シアラー氏とケンナ氏、遺伝カウンセラーのシェルビー・レッドフィールド氏（MS、CGC）は、トランスレーショナル聴覚ゲノミクス研究室そして、遺伝性難聴の子供たちの幹細胞のバイオバンクです。注目の遺伝子の 1 つは、 TMPRSS3、何千人もの患者に難聴を引き起こします。若い成人と一緒に働く TMPRSS3 突然変異と部分的難聴を抱えるシアラー氏とケーラー氏は、マウスと彼女の幹細胞から作られた内耳オルガノイドで潜在的な治療法を試験している。シアラー氏は、患者に最も有望なアプローチをテストするための迅速な臨床プロトコルを開発したいと考えている。ティモシー・ユー、医学博士、博士、で遺伝学・ゲノミクス部門氏は、医薬品遺伝子治療であるアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) を使用したカスタム遺伝子治療の先駆者です。

チームの別の取り組みは、少なくとも 9 つの異なる遺伝子によって引き起こされる盲ろう者の最も一般的な形態の 1 つであるアッシャー症候群に焦点を当てています。ジェレオック氏とホルト氏は、マウスと、ケーラー氏の研究室が開発した内耳オルガノイドおよび網膜オルガノイドを使用して、各アッシャー患者の遺伝子変異を修復できる遺伝子治療とASOを試験している。

LR: 内耳の低周波音の検出領域、中音域の音の周波数検出領域、および高周波音の検出領域。 (画像: Stephanie Mauriac と Cristobal Von Muhlenbrock Rodriguez、Holt/Géléoc Lab)

難聴を防ぐ出生前遺伝子治療?

元のコネキシン 26 (GJB2) は、遺伝性難聴の症例の最大 30% に関与していると考えられていますが、修正がより困難であることが判明しました。コネキシン 26 は、遺伝子治療で修復する前に感覚有毛細胞を死滅させます。

「私にとって、私のライフワークがついにクリニックに導入されるのを見るのは驚くべきことです。」とホルトは言います。

患者を次の機関に紹介します。耳鼻咽喉科・コミュニケーション強化科、OTOF 遺伝子治療試験の詳細については、Eliot Shearer 医学博士に電子メールを送信してください。

遺伝子治療の利点

TMC1と「Bee」トーベン」マイクe

ステレオシリンと大きな遺伝子を送達する戦略

研究室から診療所へのパイプライン

難聴を防ぐ出生前遺伝子治療?

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