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阻害から破壊へ – キナーゼ薬がタンパク質分解を引き起こすことが判明

プロテインキナーゼは細胞の分子スイッチです。これらは、他のタンパク質にリン酸基を結合することによって、成長、分裂、伝達、生存を制御します。これらのスイッチが「オン」の位置に固定されていると、がんやその他の病気を引き起こす可能性があります。当然のことながら、キナーゼは現代医学において最も重要な薬物標的ファミリーの 1 つとなっています。現在、80 を超えるキナーゼ阻害剤が FDA に承認されており、そのほぼ 2 倍が臨床開発中です。 これらの薬は酵素活性をブロックするように設計されています。しかし、CeMM、オーストリア科学アカデミー分子医学研究センター（ウィーン）、AITHYRA生物医学人工知能研究所（ウィーン）、生物医学研究研究所（バルセロナ）がヨーロッパ、米国、中国のパートナーとともに主導した新たな研究では、驚くべき展開が明らかになった。それは、キナーゼ阻害剤が標的とするタンパク質そのものの分解を促進することもあるというものだ。 Nature に掲載されたこの研究結果は、薬剤による分解は珍しいことではなく、キナーゼ阻害剤の薬理学によく見られる潜在的に悪用可能な特徴であることを示しています。 阻害剤が標的を不安定にする可能性があるというヒントは以前にも浮上していたが、その範囲とメカニズムは不明だった。これに対処するために、研究者らは、1,570 の阻害剤のライブラリーを使用して 98 のキナーゼを系統的にプロファイリングし、タンパク質の存在量を長期にわたってモニタリングしました。その結果は驚くべきものでした。232 の化合物が少なくとも 1 つのキナーゼのレベルを低下させ、66 の異なるキナーゼが影響を受けました。 これらの症例の一部は、阻害剤の結合により安定化シャペロン HSP90 がそのクライアント キナーゼを保護するのを妨げる、いわゆる「シャペロン剥奪」の既知の経路をたどりました。しかし、他の多くの人はそうではありませんでした。その代わりに、研究チームは共通の機構原理を発見した。つまり、阻害剤は活性、局在、または集合の変化を通じてキナーゼを変化した状態に押し込むことができるが、これらのキナーゼは本来不安定であるため、細胞自身のタンパク質分解回路によってより迅速に除去される。 「阻害剤による分解は、驚くほど広範囲に広がっていることが判明した」と、CeMMの上級博士研究員であり、この研究の筆頭著者であるナタリー・ショールズ氏は言う。 「私たちのデータは、小分子がキナーゼ活性をブロックするだけでなく、細胞が不安定であると認識する立体構造にタンパク質を変化させる可能性があることを示しています。つまり、阻害剤は分解剤としても機能し、これらの薬の作用に全く新しい層を加えることができることを意味します。」 これらのメカニズムを詳しく分析するために、研究者らは、非常に異なる運命を持つ 3 つのキナーゼに焦点を当てました。研究者らは、この原理を 3 つの例で説明しました。1 つのキナーゼ (LYN) は、阻害剤がその自然な安定性スイッチをオンにすると数分以内に除去されました。もう1つ（BLK）は、膜結合プロテアーゼ複合体によって細胞膜からサイトゾルに放出された後にのみ分解されました。 3つ目（RIPK2）は大きなタンパク質クラスターを形成した後に除去され、細胞はそれを認識し、そのリサイクル機構を通じて除去した。これらの事例を総合すると、より広範な規則が示されます。阻害剤は内因性分解経路を「スーパーチャージ」し、細胞の品質管理機構が除去する不安定な状態にキナーゼを誘導することができます。 「この研究は、分解が異常ではなく、キナーゼ阻害剤の薬理学的スペクトルの一部であることを示しています」と、AITHYRA生物医学AI研究所の所長であり、CeMMの非常勤主任研究員であり、この研究の上級著者でもあるゲオルグ・ウィンター氏は言う。 「この側面を理解することは、キナーゼを抑制するだけでなく、完全に除去する、より優れた薬剤を設計するのに役立つ可能性があります。また、場合によっては、既存の治療法の予期せぬ効果を説明できるかもしれません。」 NSスクール、ベルギー人M、ソサエティ・クレスA、クラドニックK、グオX、フロメルトF、ヒンターンドルファーM、ラズムコフH、プロコフェバP、シュヴァルムMP、ボーンF、ロームS、イムリコワH、サンティーニBL、A、セルヴァーノI、アベレM、コーンA、キュービックS、ナップS、グレイNS、スーパーティフルガG、カスターB、シーY、アーロイP、冬GE。 阻害剤は、天然のタンパク質分解回路を通じてキナーゼの代謝回転を促進します。…