酵素エンジニアリングは、パーキンソン病、癌、その他の標的タンパク質疾患のための新しい治療法への扉を開きます

科学者は、定義された構造を欠いており、がん、パーキンソン病などの神経変性障害、およびその他の深刻な病気に関与するタンパク質を標的とするのに長い間苦労してきました。現在、Scripps研究の新しい研究は、新しい戦略の概念の証明を示しています。特定の部位でタンパク質を切断するエンジニアリングプロテアーゼ – ヒト細胞のプロテオームで高精度でこれらのとらえどころのない標的を選択的に分解することです。

2025年3月24日に発行された国立科学アカデミーの議事録では、ボツリヌス毒素からプロテアーゼを再プログラムしてα-シヌクレインを標的とする方法を示しています。この研究は、プロテオーム全体の広範なターゲットに適用できる広範なアプローチで1つの証明ポイントをマークします。

「この作業は、実験室の進化の力を使用して、ターゲットの困難なタンパク質によって引き起こされる疾患を治療するための新しい方法を提供するプロテアーゼを設計する方法を強調しています」と、Scripps Researchの社長兼CEOであるPete Schultzは述べています。 「これは、効果的な治療を欠いている病気のための新しい治療戦略を開発するためのエキサイティングなステップです。」

この研究は、ボトックスで使用されていることで最もよく知られている細菌タンパク質であるボツリヌス毒素に基づいています。これは、美容目的と特定の病状に使用される薬です。この毒素には自然にプロテアーゼが含まれています。元の形では、プロテアーゼはSNAP -25のみを標的とします。これは、神経細胞間の信号を送信するために不可欠なタンパク質です。 SNAP-25を分解することにより、ボツリヌス毒素は神経シグナル伝達を破壊し、ボトックス治療後に見られる一時的な麻痺効果につながります。

α-シヌクレインのこの精度を再プログラムするために、研究チームは、変異を導入し、複数のサイクルにわたって機能を改善したバリアントの選択を含む実験室プロセスである、指向性進化を使用して酵素を変更しました。結果：プロテアーゼ5。しかし、課題は、プロテアーゼを再プログラミングしてα-シヌクレインを標的とするだけではありませんでした – それはα-シヌクレインのみを攻撃することを保証していました。治療的使用のためにプロテアーゼを進化させる過去の試みは、幅が広すぎる範囲のタンパク質を標的とし、複数の意図しない分子を切断し、細胞に毒性を引き起こす酵素をもたらしました。

「α-シヌクレインは、安定した構造を持っていないため、ターゲットに非常に硬いタンパク質です」と、Scripps Researchのポスドク研究員であるPhilipp Sondermann氏は述べています。 「ほとんどの薬物は、構造化されたタンパク質にラッチングすることで機能しますが、α-シヌクレインは変化するもつれのようです。」

α-シヌクレインはパーキンソン病および関連障害で中心的な役割を果たしていますが、この研究では、本質的に障害のあるタンパク質（IDP）として知られるより広範なクラスを表すモデルタンパク質として使用されました。この不安定性は、そのような病気が治療を困難にします。なぜなら、従来の治療法は通常、ロックの中に重要なフィッティングのように、タンパク質上の安定したポケットに付着することで機能するからです。ただし、α-シヌクレインにはそのような結合部位がなく、実行可能な治療オプションはほとんどありません。 「それがプロテアーゼが入ってくる場所です」とソンダーマンは言います。 「特定の結合部位を必要とする代わりに、α-シヌクレインを直接認識して切断するように設計され、脳に危険なほど蓄積するのを防ぐことができます。」

監督された進化を使用して、チームはボツリヌムプロテアーゼを段階的に変更し、α-シヌクレインの好みを高めることを示すバリアントを選択しました。 「監督された進化は、選択的繁殖のように機能します。農民がより良い作物のために植物を繁殖させるのと同じように、科学者は多くの小さな変化を通してタンパク質を導き、各ステップで最高のバージョンを選択します」とSondermann氏は説明します。 「修正の各ラウンドにより、酵素はより専門化されました」と彼は言います。

ヒト細胞でテストされたとき、プロテアーゼ5はすべてのα-シヌクレインタンパク質をほぼ排除し、パーキンソン病に見られる有害な蓄積を防ぐのに役立つ可能性があることを示唆しています。また、酵素はα-シヌクレインを正確に標的とするように設計されているため、毒性を引き起こしたり、必須の細胞機能を破壊したりしませんでした。

Scrippsの調査研究は概念の重要な証明であり、このプロテアーゼ戦略がいつか効果的な治療法になる可能性があるという初期の証拠を提供していますが、実行可能な治療を開発する前に克服すべきハードルがまだあります。最大の課題には、プロテアーゼ5を脳に輸送することが含まれます。大きなタンパク質が血液脳の障壁を越えるのに苦労しているため – 免疫応答を引き起こさないようにすることです。

しかし、ボツリヌス毒素自体にはいくつかの利点があります。その精度に加えて、ニューロンに入る自然な能力があり、ボトックス治療で使用される毒素は免疫系によって容認されているため、パーキンソン病の治療用に設計された修正された形で拒否されない可能性があります。 「ボトックスは数十年にわたって免疫反応を最小限に抑えて使用されてきました。これにより、治療酵素の有望な出発点となります」とSondermannは述べています。

次のステップは、進化したプロテアーゼを対象の標的組織に送達するための戦略を開発することです。同時に、ラボは現在、C-MYCやK-RAを含む癌に関与する重要なタンパク質の分解にここで開発された方法論を適用しています。 「これはほんの始まりに過ぎません」とシュルツは言います。 「非常に選択的なプロテアーゼベースの治療法を開発することにより、疾患を引き起こすタンパク質によって引き起こされる幅広い状態を標的とするためのプラットフォームを作成したいと考えています。」

Sondermann P、Diercks CS、Rong C、Schultz PG。
進化したボツリヌス毒素プロテアーゼを使用したα-シヌクレインの標的分解。
Proc Natl Acad Sci US A. 2025 APR; 122（13）：E2426745122。 doi： 10.1073/PNAS.2426745122