AD-2441 とその類似体の発見のための計算パイプラインと予測された薬物のような特性。クレジット: Frontiers in Pharmacology (2024)。DOI: 10.3389/fphar.2024.1394685
ドレクセル医科大学の研究者らは、脳に転移した乳がんの腫瘍を縮小させるのに早期に効果のある新薬を特定した。この発見は、脳内のがん細胞の主要な代謝酵素を標的にすることでマウスモデルで腫瘍を縮小させた初めての事例である。乳がんの脳転移に対するより効果的な治療法に発展する可能性のあるこの研究結果は、ジャーナルに掲載された。 薬理学の最前線。
脳腫瘍の成長は、酢酸と呼ばれる脳のエネルギー源を、アセチルCoA合成酵素2（ACSS2）と呼ばれる酵素を使用してアセチルCoA（炭水化物、タンパク質、代謝における生化学反応に関与し、エネルギー生成を助ける分子）に変換することに依存しています。
この知識をもとに、ドレクセルチームはコンピューターモデルを使用して、 血液脳関門がん患者に対する既存の多くの薬剤選択肢を悩ませている大きな障害であるACSS2に結合し、その機能を阻害して脳内の腫瘍を縮小させます。
「現在入手可能な阻害剤はあまり効果的ではないか、脳に到達しない」と、医学部生化学・分子生物学科の教授兼学科長で論文の主任著者であるマウリシオ・レジナート博士は述べた。
「この研究はまだ非常に初期段階ですが、これらの新しい化合物が血液脳関門を通過し、腫瘍から重要なエネルギー源を効果的に奪っていることが分かってきました。」
研究室では、AD-5584とAD-8007として知られる化合物が、動物モデルにおいて癌細胞を選択的に殺し、腫瘍の成長を阻止し、また癌細胞の生存と成長に必要なアセチルCoAと脂質を減少させた。
「私たちの予測計算モデルは、他の分子のプールから安定性と重要な薬物のような特性を示す2つのACSS2阻害剤を特定するのに役立ちました」と、医学部の助教授でMBA、Ph.Dの主任著者であるアレクセイ・ディック氏は述べた。
「私たちは研究室で計算パイプラインの成功と予測力を検証し、予測との良好な相関関係を確認できました。これは非常に重要で、これらの薬剤を臨床的に意味のある範囲にさらに開発する上で非常に役立ちます。」
シドニー・キンメルがんセンター研究コンソーシアムのトランスレーショナル・細胞腫瘍学プログラムのプログラムリーダーでもあるレジナート氏は、トーマス・ジェファーソン大学シドニー・キンメルがんセンターの教授で放射線腫瘍医のニコール・シモーネ医学博士に連絡を取り、がん細胞を含む脳切片でこれらの阻害剤と放射線の併用を試験した。同僚らは、阻害剤が放射線と併用すると腫瘍を破壊し、腫瘍の成長を阻止するのに効果的であることを発見した。
について 10～15% ステージIVの 乳がん患者 脳転移（がん細胞が脳に広がるときに使われる用語）を発症し、脳転移を患う10人中8人以上が末期がんと診断される。 1年以内に 診断を受けて。
手術、放射線、化学療法などによる腫瘍の治療は、健康な脳組織にダメージを与える可能性があり、腫瘍を完全に破壊することはできません。いくつかの化学療法薬を除けば、血液脳関門を通過できる効果的な抗がん剤はほとんどありません。感染を引き起こす細菌から健康な脳を保護する血管と組織のこの同じ関門は、既存の抗がん剤にとってはほとんど突破できない障壁でもあります。
著者らは、これらの化合物を最適化することに取り組んでおり、今後数年以内に患者を対象に臨床試験を実施して、これらの新しい ACSS2 阻害剤の毒性や適切な投与量を調べ、この薬を使用することで患者の放射線使用量が減るかどうかを確認したいと考えています。研究チームは現在、特許を保有しており、新しい化合物の特許取得を目指しており、阻害剤をさらに開発するためのスタートアップ企業の設立を検討しています。
2022年には42,211人の女性が乳がんで亡くなった。 疾病管理予防センター女性の8人に1人が乳がんを発症すると、 全米乳がん財団。
現在の研究は、 以前の研究 Reginato 氏とその同僚は、脳腫瘍における ACSS2 タンパク質の重要な役割について研究しています。
「これらの薬が癌細胞を殺すことはわかっていたが、私たちが発見したメカニズムは非常に興味深いものだった」とレジナート氏は語った。
「それが原因だ フェロプトーシス比較的新しい形の細胞死で、10年ほど前に発見されたもので、細胞膜に損傷を与え、細胞からすべての物質が漏れ出し、免疫反応を引き起こします。免疫細胞は細胞の内容物が漏れ出ているのを感知し、このタイプの細胞死を引き起こす薬剤は 免疫反応 放射線療法や免疫療法に対しても感受性を示す可能性がある。」
現在利用可能なFDA承認の免疫療法は、がん細胞の表面にある抗原によって免疫細胞が腫瘍を認識して攻撃しやすくなるため、「ホット」ながんに効果的です。対照的に、「コールド」ながんは 免疫細胞 腫瘍への侵入を防ぐため、これらの薬剤を追加することで、将来的には乳がんやその他のがんにおける重要なニーズを満たすことができる可能性があります。
「現在、これらの 新薬 「乳がんの脳転移を『ホット』腫瘍に変え、前臨床モデルで免疫療法や放射線療法と相乗効果を発揮させることができる」とレジナート氏は語った。
Reginato 氏と Dick 氏に加え、この論文の著者には、主執筆者の Emily M. Esquea 氏、Lorela Ciraku 氏、Riley G. Young 氏、Jessica Merzy 氏、Alexandra N. Talarico 氏、Nusaiba N. Ahmed 氏、Mangalam Karuppiah 氏、Anna Ramesh 氏、Adel A. Rashad 氏、ドレクセル大学の Simon Cocklin 氏と Joris Beld 氏、テンプル大学の Adam Chatoff 氏、Claudia V. Crispim 氏、Nathaniel W. Snyder 氏、トーマス・ジェファーソン大学シドニー・キンメルがんセンターの Nicole L. Simone 氏が含まれています。
詳しくは：
Emily M. Esquea 他「選択的かつ脳浸透性の ACSS2 阻害剤は乳がんの脳転移細胞を標的とする」Frontiers in Pharmacology (2024)。 DOI: 10.3389/fphar.2024.1394685
によって提供された
ドレクセル大学
引用: 薬物類似分子が乳がんの脳転移を標的とする早期の成功を示す (2024 年 7 月 18 日) 2024 年 7 月 18 日に https://medicalxpress.com/news/2024-07-drug-molecules-early-success-breast.html から取得
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2024-07-18 19:10:27