薬物標的RNA修飾は神経芽腫の治療に有望である

神経芽腫は、脳の外側で神経細胞が発生することで発生する一般的な小児がんです。 治療の強化により、高リスク神経芽腫患者の生存率は向上していますが、現在では患者の 40% 以上が生存していません。

シカゴ大学の新しい研究は、神経芽腫に関連するRNA修飾を標的とすることで、神経芽腫を治療するための有望な新しいアプローチの可能性を示しています。 Cell Reportsに掲載された新しい研究では、RNA転写物に修飾を加えるタンパク質を阻害するように設計された薬剤分子が神経芽腫細胞の増殖を抑制したことを科学者らが示した。 この治療法はマウスモデルにおける神経芽腫腫瘍の増殖も抑制したことから、この治療法が効果的な治療戦略となる可能性があることが示唆されました。

「高リスク神経芽腫は、現在のアプローチでは治癒が依然として非常に困難であり、生存者は重度の慢性健康状態や二次がんを含む治療関連毒性の高いリスクにさらされています」と、小児科教授であり、本論文の主著者であるスーザン・コーン医学博士は述べた。新しい研究。 「私たちは、RNA修飾タンパク質を阻害することで遺伝子発現を変化させる薬剤を使用した、まったく異なる治療戦略を試験しています。将来の研究で私たちの発見が検証されれば、この戦略は神経芽腫患者の治療法を変える可能性があります。」

遺伝子配列決定、データ分析、ケミカル生物学の進歩により、がんとの遺伝的関連性が無数に特定されていますが、DNA がすべてを物語っているわけではありません。 場合によっては、分子が DNA 塩基や RNA 転写物に追加され、遺伝子の発現方法やタンパク質への翻訳に影響を与えることがあります。 DNA および RNA に対するこれらの修飾は分子スイッチとして機能し、遺伝子のオンとオフを決定し、細胞プロセス、組織発生、疾患の進行に影響を与えます。

コーン氏と彼女のチームは、シカゴ大学のジョン・T・ウィルソン特別功労化学教授兼生化学・分子生物学教授であるチュアン・ヘ博士と提携して、神経芽腫におけるこれらの影響を研究した。 彼は、それぞれエピトランスクリプトミクスおよびエピジェネティクスとして知られる RNA および DNA 修飾研究の分野の先駆者です。 彼の研究室は、RNA メチル化による新しい調節経路を発見しました。

最も一般的なメッセンジャー RNA 修飾の 1 つは N6-メチルアデノシン (m6A) で、これはメチルトランスフェラーゼ様 3 (METTL3) とメチルトランスフェラーゼ様 14 (METTL14) の間で形成される複合体などの「ライター」タンパク質によって RNA 転写物に追加されます。 高レベルの METTL3 と METTL14 は多くの成人がんの増殖を促進することが知られているため、コーン氏とヒー氏は神経芽腫におけるその影響を調べたいと考えました。

コーンとヒーのもとで研修を受け、現在はフィラデルフィア小児病院のフェローである元小児科レジデントであるモニカ・M・ポマヴィル医師が率いるチームは、神経芽腫腫瘍における高レベルのMETTL3発現が有意な生存率の低下と関連していることを示した。患者の割合。 これは、METTL3 が腫瘍増殖を促進する可能性があることを示唆しています。

METTL3が神経芽腫にどのような影響を与えるかを調査するために、研究チームはMETTL3の発現がノックダウンまたは減少した遺伝子改変バージョンの神経芽腫細胞を作成した。 彼らはまた、公開された分子構造に基づいてHe氏のチームが合成したMETTL3の機能を阻害するSTM2457と呼ばれる阻害剤もテストした。

どちらのアプローチも神経芽腫細胞の増殖を減少させました。 METTL3 阻害は、ニューロンの分化、つまり成熟細胞への発達を調節する遺伝子の発現も増加させました。 彼らは、これによって神経突起の伸長が増加し、最終的には神経芽腫の分化の特徴である軸索と樹状突起に発達することさえ観察しました。 研究チームはまた、神経芽腫のマウスモデルでSTM2457阻害剤をテストし、神経芽腫のマウスモデルでも同様に腫瘍の増殖を抑制することを発見した。

最近、METTL3 阻害剤は、免疫細胞の腫瘍浸潤を促進することにより、成人がんにおける免疫療法の抗腫瘍効果を高めることが示されました。 腫瘍に免疫細胞が浸潤すると、腫瘍は炎症を起こし、「熱くなる」ようになります。 神経芽腫は非 T 細胞炎症性腫瘍、または「コールド」腫瘍であり、チェックポイント阻害薬などの免疫療法に耐性があります。

コーン氏とヒー氏のチームは現在、METTL3阻害が神経芽腫腫瘍の免疫細胞の組成を変化させ、細胞を「ホット」にし、免疫療法に対する反応を改善するかどうかを調べる研究を行っている。 成功すれば、METTL3阻害剤と免疫療法の組み合わせは、神経芽腫の治療に新しいアプローチを提供する可能性があります。

Pomaville M 、 Chennakesabalu M 、 Wang P 、 Jiang Z 、 Sun HL 、 Ren P 、 Borchert R 、 Gupta V 、 Ye C 、 Ge R 、 Zhu Z 、 Brodnik M 、 Zhong Y 、 Moore K 、 Salwen H 、 George RE 、 Krajewska M 、Chlenski A、Applebaum MA、He C、Cohn SL。
METTL3/METTL14 複合体の小分子阻害は、神経芽腫腫瘍の増殖を抑制し、分化を促進します。
Cell Rep. 2024 4 月 30;43(5):114165。 土井： 10.1016/j.cellrep.2024.114165