薬剤は抑制免疫細胞を回避し、免疫療法を活性化する

免疫療法は、腫瘍細胞と戦うために免疫系を活用することで生存率を向上させ、何百万人もの癌患者に希望を与えてきました。しかし、この治療に良好な反応を示すのはわずか 5 人に 1 人程度です。

免疫療法の限界を理解し、それに対処することを目標に、セントルイスのワシントン大学医学部の研究者らは、がんとの戦いにおいて免疫系が自らの最大の敵となる可能性があることを発見した。マウスを使った新しい研究では、免疫細胞のサブセットである1型制御性T細胞（Tr1細胞）が、免疫系の過剰反応を防ぐという通常の役割を果たしていたが、その一方で、免疫療法の抗がん力を意図せず抑制していた。

「Tr1 細胞は、これまで認識されていなかった、がんに対する免疫療法の有効性に対する障害であることが判明しました」と、ワシントン大学医学部病理学および免疫学部のアンドリュー・M・およびジェーン・M・バースキー特別教授であり、バースキーヒト免疫学および免疫療法センターの所長でもある主任著者のロバート・D・シュライバー博士は述べています。「マウスでその障壁を除去または回避することで、免疫システムのがんと戦う細胞を再び活性化することに成功し、より多くのがん患者に免疫療法のメリットを拡大する機会を発見しました。」

この研究はNature誌に掲載されている。

がんワクチンは、がん免疫療法を個別化する新しいアプローチです。患者の腫瘍に特有の変異タンパク質を標的とするこのようなワクチンは、キラーT細胞を誘導して腫瘍細胞を攻撃しますが、健康な細胞は無傷のままです。シュライバーのグループは以前、より効果的なワクチンは、別の免疫細胞タイプであるヘルパーT細胞も活性化し、追加のキラーT細胞を動員して増殖させて腫瘍を破壊することを示しました。しかし、ワクチンの効果を高めるためにヘルパーT細胞ターゲットの量を増やしてみたところ、腫瘍拒絶を促進するのではなく阻害する別のタイプのT細胞が生成されることが分かりました。

「ヘルパーT細胞の活性化を高めることで、マウスの肉腫腫瘍の除去が促進されるという仮説を検証した」と病理学および免疫学の講師で第一著者のフセイン・スルタン博士は述べた。そこで彼は、腫瘍を持つマウスのグループに、キラーT細胞を同様に活性化すると同時に、ヘルパーT細胞の活性化を異なる程度に引き起こすワクチンを注射した。

この最新の研究で研究者らが驚いたことに、ヘルパーT細胞を過剰活性化することを目的としたワクチンは、逆の効果を生み出し、腫瘍の拒絶反応を阻害した。

「ヘルパーT細胞をより活性化すれば、マウスの肉腫腫瘍の除去が最適化されると考えました」とスルタン氏は述べた。「しかし、ヘルパーT細胞標的を大量に含むワクチンは、腫瘍の除去を完全に阻止する抑制性Tr1細胞を誘導することがわかりました。Tr1細胞が通常、過剰な免疫システムを制御することはわかっていますが、がんに対する戦いを弱めることが明らかになったのは今回が初めてです。」

Tr1 細胞は通常、免疫系が体の健康な細胞を攻撃するのを防ぐため、免疫系にブレーキをかける。しかし、がんにおけるその役割は、これまで真剣に研究されてこなかった。研究者らは、以前に発表されたデータを調べたところ、免疫療法への反応が悪かった患者の腫瘍には、反応が良かった患者の腫瘍に比べて Tr1 細胞が多かったことを発見した。マウスでも、腫瘍が大きくなるにつれて Tr1 細胞の数が増え、マウスが免疫療法に反応しなくなった。

阻害細胞を回避するため、研究者らはワクチン接種を受けたマウスにキラーT細胞の戦闘力を高める薬剤を投与した。バイオテクノロジーの新興企業アッシャー・バイオセラピューティクスが開発したこの薬剤は、インターロイキン2（IL-2）と呼ばれる免疫増強タンパク質に改変を加えており、キラーT細胞を特に活性化させ、改変されていないIL-2治療の毒性を軽減する。薬剤によるさらなる増強により、Tr1細胞の阻害が克服され、免疫療法の有効性が高まった。

「私たちは免疫療法を個人に合わせてカスタマイズし、その効果を拡大することに注力しています」とシュライバー氏は述べた。「数十年にわたる基礎的な腫瘍免疫学の研究により、免疫系を刺激して最も強力な抗腫瘍反応を達成する方法についての理解が深まりました。この新しい研究は、免疫療法を改善してより多くの人々に利益をもたらす方法についての理解を深めるものです。」

改良型 IL-2 薬のマウス版を開発した Asher Biotherapeutics の共同設立者として、シュライバー氏は、同社の臨床試験に間接的に関与している。この臨床試験では、ヒト版の薬を癌患者に単独療法として投与する。成功すれば、この薬は癌治療ワクチンと組み合わせて試験される可能性がある。

スルタン H、竹内 Y、ウォード JP、シャルマ N、リュー TT、スホフ V、フィルリョワ M、ソング Y、アメ S、ブリオスキ S、カンタコバ D、アーサー CD、ホワイト JM、コールミラー H、サラザール AM、バーンズ R、コスタ HA 、モイニハン KD、ヨン YA、ジュレティック I、シューマッハ TN、シーハン KCF、コロンナ M、アリソン JP、マーフィー KM、アルチョモフ MN、シュライバー RD。
ネオアンチゲン特異的細胞傷害性 Tr1 CD4 T 細胞は癌免疫療法を抑制します。
ネイチャー. 2024年8月;632(8023):182-191. doi: 10.1038/s41586-024-07752-y