生化学における重要な発見は、X染色体の活性の制御に関与するタンパク質に対する抗体が、女性が男性よりも自己免疫疾患の影響を確実に受けやすいことに寄与していることを示唆している。
カナダでは、200万人以上が自己免疫疾患に罹患していると推定されており、最も一般的なのは狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、シェーグレン症候群です。
これらの病気の実に顕著な特徴は、女性に偏って罹患していることです。世界的に見て、自己免疫疾患患者の 10 人中 8 人が女性です。 この比率は、全身性エリテマトーデスの場合は男性 1 人に対して女性 9 人、シェーグレン病の場合は男性 1 人に対して女性 19 人にも達します。
余分な X 染色体
女性と男性の根本的な違いは、女性では X 染色体が 2 本（XX）存在するのに対し、男性では X 染色体が 1 つだけ（XY）存在することであるため、この余分な X 染色体が女性の自己免疫疾患の発生率の高さに寄与しているのではないかと長い間疑われてきました。
このことは、クラインフェルター症候群（XXY遺伝子型）の患者は、典型的には男性の表現型とホルモンプロファイルを持っているにもかかわらず、自己免疫疾患のリスクが女性と同等であるという事実によっても示唆されています。
X染色体の銃口
ただし、女性に余分な X 染色体が存在するからといって、この染色体上に存在する遺伝子の発現が男性の 2 倍であることを意味するわけではありません (これは細胞に壊滅的な結果をもたらします)。
これらの遺伝子の産物を男女間でほぼ同等にするために、女性の体の各細胞は、Xist と呼ばれる長い非コード RNA を使用して 2 本の X 染色体のうちの 1 つを阻害します。Xist は多くのタンパク質と結合して一種の X 染色体を形成します。余分な X 染色体を覆い、そこにある遺伝子の発現を妨げ、不活性化する「分子コート」。
免疫混乱
イグジスト複合体は、女性に影響を与える不活動性自己免疫疾患からのみ生成されます。(1)。
研究者らは、モデルシステムを使用して、男性にXist複合体を添加すると、自己免疫疾患を発症しやすくなることを示した。 彼らはまた、自己免疫疾患を患っている人の血液には、Xist複合体に含まれるタンパク質に対する抗体が高レベルで含まれていることも観察しました。
研究者らによると、老化細胞の正常な除去中に、Xist複合体がタンパク質の塊の形で血液循環中に放出され、免疫系を不安定にし、免疫系を異物だと思い込ませる可能性があるという。
完全に正常なタンパク質に対する抗体の産生が自己免疫反応の確立と、それに起因するさまざまな疾患の発症につながるため、この免疫の混乱は深刻な影響を及ぼします。
ただし、この重大な発見は、すべての自己免疫疾患が研究で特定された現象によって引き起こされることを意味するものではありません。 罹患する頻度は低いとしても、多くの男性がこれらの疾患を発症し、特定の場合（1 型糖尿病）では女性よりもさらに罹患します。
それにもかかわらず、自己免疫の発症に関連する新しい生化学的メカニズムの同定は非常に心強いものであり、中期的にはこれらの疾患のより良い臨床検出と新しい治療法の開発につながる可能性があります。
(1) ドゥ DR 他 Xist リボ核タンパク質は、女性の性別に偏った自己免疫を促進します。 セル2024; 187 : 733-749.e16.