Alejandro Vilaは、アルゼンチンのロザリオ大学の生物物理学の教授であり、Journal of Biological Chemistryの準編集者です。彼は、細菌抗生物質耐性メカニズムを促進するメタロ-β-ラクタマーゼを研究しています。
ペニシリンなどのβ-ラクタム抗生物質は、細菌細胞の構造的完全性を維持する重要な分子、ペプチドグリカンの合成を妨害します。ペプチドグリカンがなければ、細菌は細胞溶解を起こしやすい。
細菌は、β-ラクタムを加水分解することにより、これらの薬物に対する耐性を獲得できます。したがって、酵素β-ラクタマーゼを使用して、不活性になります。細菌β-ラクタマーゼには、セリンとメタロ-β-ラクタマーゼ、またはMβLSの2種類があり、後者には現在阻害剤は存在しません。したがって、科学者は好きです アレハンドロ・ヴィラ MβLとそれらが薬剤耐性をどのように獲得するかを研究するために着手しました。
Vilaは今月のASBMBブレークスルーに関する講演者でした。これは、米国生化学および分子生物学ジャーナルの研究の研究を強調するウェビナーシリーズです。彼はアルゼンチンのロザリオ大学の生物物理学の教授であり、 Journal of Biological ChemistryまたはJBC。 JBCが後援する彼の講演の間に、Vilaは彼の数十年間の共有を共有しました 仕事 Mβls。
2000年代初頭、Vilaのチーム 発見した MβLSの亜鉛への依存。この重要な金属がなければ、これらの酵素はその基質に結合することはできません。
「亜鉛の損失は、アキレスのMβLのかかとを明らかにしています」とVila氏は言いました。
Vilaと彼の同僚は、この依存が重要であることを示しました 細菌のペリプラズムでまたは、MβLがβ-ラクタム抗生物質を切断する内側と外側の細菌細胞膜の間のゲル様空間。 Vilaは、ネイティブコンテキストを維持するために、ラボの試験チューブではなく、ペリプラズムでMβL活性を研究することの重要性を強調しました。
「過去10年間、私たちのラボの主な原動力は、in vitroタンパク質研究と診療所で見られる耐性表現型との間のギャップを埋めることでした」と彼は言いました。
彼らは、亜鉛枯渇したペリプラズムにおける膜結合ニューデリーMβL1（NDM-1）が可溶性ベローナインテグロンエンコードMβl2またはVIM-2よりもはるかに安定していることを発見しました。さらに、遺伝的に可溶性であると遺伝的に操作されたNDM-1は、この安定性を失いました。これらの結果に基づいて、彼らは膜の固定化が亜鉛の非存在下でMβLを安定化すると結論付けました。
後で 勉強Vilaのチームは、生細胞の核磁気共鳴、つまりNMRの分光法を実施し、細菌のペリプラズムにおけるこの現象の構造的説明を提供しました。
「原子レベルで生きている細菌細胞で何が起こっているのかを理解することは本当に重要です。NMRはそれを許す唯一の手法です」とVila氏は言います。
Vilaと彼の同僚は、亜鉛欠乏のC末端領域、または「Apo」の末端領域が障害と柔軟性があることを示しましたが、その亜鉛結合、または「ホロ」はそうではないことを示しました。この不安定性は、細菌のセリンプロテアーゼPRCおよびDEGPによる分解のためのアポNDM-1を対象としています。
同じ研究では、Vilaのグループは、NDM-1バリアントであるNDM-6で抗生物質耐性がどのように進化したかについての可能な説明で解明されました。 分類されています 亜鉛欠乏に対する耐性が高いためのTier-1変異体として。チームは、NDM-1のC末端での残基233のアラニンからバリンへの突然変異により、APOフォームがHoloフォームの順序付けされた柔軟性のない構成を想定できることを示しました。したがって、PRCおよびDEGPによる分解を逃れます。このメカニズムは、亜鉛が不足している場合に非常に必要な安定性をMβLに提供することにより、耐性を付与することができます。
「プロテアーゼによる安定性を高め、分解を逃れるこの能力は、メタロ-β-ラクタマーゼの進化におけるまったく新しいパラダイムです」とVila氏は言います。 「私たちはまだこのプロセスをよりよく理解する必要がありますが、MβLの安定性を阻害するのではなく調整することは、探索する価値がある良い考えだと思います。」
あなたがそれを見逃した場合に備えて、あなたはここでVilaの完全なブレークスルーウェビナーを見ることができます。
P. HinchliffeとJ. Spencer、Wikimedia Commons経由
この画像は、阻害剤（緑と赤の球体）に結合したステノトロフォモナスマルトフィリアメタロβ-β-ラクタマーゼL1ホモットトレーマーの構造を示しています。
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#科学者は細菌のアキレスのかかとを見つけて抗体と戦う
2025-03-28 04:35:00