科学者がティモシー症候群患者の損傷した脳細胞を回復 : ショット

科学者たちは、まれで生命を脅かす遺伝性疾患によって損なわれた脳細胞を回復する方法を発見した。 ティモシー症候群。

として知られる薬の一種 アンチセンスオリゴヌクレオチド 研究チームは、ヒトのニューロンのクラスターが、ティモシー症候群の原因となる突然変異を持っていたにもかかわらず、正常に発達することを可能にしたと発表した。 レポート 日記で 自然。

このアプローチは、研究者が統合失調症、てんかん、ADHD、自閉症スペクトラム障害を引き起こすものを含む他の遺伝的疾患の治療法を開発するのに役立つ可能性がある。

「ツールを手に入れたので、非常にエキサイティングです」と彼は言います。 博士。 セルジュ・パスカスタンフォード大学の精神医学および行動科学の教授であり、この研究の主任著者である。

「最初は治療不可能だと考えられていたこれらの病気の多くにとって、これは新たな時代の始まりです」と彼は言います。 博士。 フーダ・ゾグビベイラー医科大学の教授だが、研究には関与していない。

しかし、これらの症状のほとんどには、1 つだけではなく複数の遺伝子が関与しており、科学者はこれらの複数の遺伝子疾患について、アンチセンス オリゴヌクレオチドで効果的に治療できるほど十分な知識をまだ持っていないとゾグビ氏は言います。

まれな疾患からの洞察

ティモシー症候群と診断された人は世界中で 100 人未満です。 この病気を持って生まれた子供たちは、心臓疾患、自閉症、てんかん、発達遅延、知的障害を抱えていることがよくあります。

しかし、ティモシー症候群は単一遺伝子の突然変異によって引き起こされるため、科学者は脳の発達に影響を与える変化を研究する方法を得ることができます。

「遺伝的に非常に明確に定義されているまれな症候群は、他のより一般的な症状を理解するための窓、またはロゼッタストーンのようなものです」とパスカ氏は言います。

そこでパスカ教授は過去15年間をかけて、ティモシー症候群の原因となる突然変異がどのように脳細胞を変化させるのかを研究してきた。

まず、彼と彼のチームは、ティモシー症候群患者の皮膚細胞を使用して、突然変異を持った皿の中でニューロンを増殖させました。 それからチームは、次のような突然変異の研究に移りました。 脳オルガノイド — 特定の種類の脳組織に似た構造に集合する人間のニューロンの生きたクラスター。

次にパスカ氏のチームが脳を作成 「集合ロイド」 これには、発達中の脳の領域と同じように、接続を形成して相互作用するいくつかのオルガノイドが関与します。

そして2022年、チームは 移植された ティモシー症候群の突然変異をもつヒトオルガノイドを、生まれたばかりのラットの脳に移植する。 これにより、人間の細胞は皿の中で培養するよりもはるかに長く発達し続けることができました。

細胞ひとつひとつを修復する

これらすべての実験により、パスカのチームはティモシー症候群が脳細胞にどのような影響を与えるかを詳細に理解することができました。

この変異は、細胞の内外へのカルシウムイオンの流れの制御に関与するCACNA1Cと呼ばれる遺伝子で発生します。 この「カルシウムシグナル伝達」は、細胞が機能するために必要なプロセスの多くを制御します。

パスカ氏の研究室は、ティモシー症候群の変異を持つニューロンが異常に小さいままであり、接続を形成する能力が低いことを示した。 特定の変異ニューロンは、発達中に脳のある領域から別の領域に移動する能力も損なわれていました。

「私たちは基本的にこれらすべての異常をカタログ化しました」とパスカ氏は言う。 「そしてある時点で、この病気に関する十分な情報が集まったので、治療法が自明になったのです。」

このアプローチは、細胞によって作られるタンパク質を変更する合成遺伝物質の小片であるアンチセンス ヌクレオチドを開発することを意味しました。 ティモシー症候群のアンチセンス ヌクレオチドは、欠陥のあるタンパク質を健康なタンパク質に置き換えるように設計されており、事実上、この疾患の原因となる突然変異に対抗します。

アンチセンス薬が効果があるかどうかを確認するために、パスカ氏のチームは生まれたばかりのラットを使った実験を行った。 まず、ティモシー症候群の変異を含む脳オルガノイドをラットの大脳皮質に移植した。

オルガノイドが成長するにつれて、ティモシーを持つ人々の脳に見られるのと同じ欠陥が発生し始めました。

次に、研究チームはラットの神経系にアンチセンス薬を注射した。

「数日以内に、私たちが長年観察してきたすべての欠陥の救済または修復が始まります」とパスカ氏は言います。

オルガノイドのニューロンは大きくなり、より多くの接続を形成しました。 細胞も正常に移動し、電気活性を示し、カルシウムシグナル伝達システムが適切に機能していることを示しました。

ネズミから人間へ？

パスカ氏の研究室は、今後数年以内にティモシー症候群の患者を対象にこのアンチセンス薬を試したいと考えている。

また、カルシウムシグナル伝達（ティモシー症候群で影響を受ける細胞プロセス）が、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害など、より一般的な症状にどのような役割を果たしているのかについても研究している。

一方、科学者たちは、脳の発達に影響を与える他の稀な遺伝病に対するアンチセンス薬の開発に取り組んでいる。 これらには以下が含まれます エンジェルマン症候群 そして ドリブン症候群。

筋力に影響を及ぼす遺伝性疾患である脊髄性筋萎縮症に対するアンチセンス医薬品 承認された 2016年に食品医薬品局によって承認されました。

これらの症状はすべて、単一遺伝子の突然変異によって引き起こされます。 ほとんどの自閉症、統合失調症、てんかんなど、複数の遺伝子が関与する症状に対するアンチセンス治療の開発は、はるかに困難になる可能性が高いとゾグビ氏は言う。

それでも、現在では科学者たちがこれらの病気の治療戦略に近づいていると信じる理由がある、と彼女は言う。

1985年、ゾグビは、次のような重篤な遺伝性疾患を持つ患者に「何も提供できなかった」ため、小児神経科医としての診療を離れ、研究を行った。 右症候群 そして 脊髄小脳失調症。 「病気の原因はわかりませんでした」と彼女は言う。

現在、科学者たちは何百もの小児期の症状の原因となる遺伝子変化を把握しており、ティモシー症候群など一部の疾患の治療法を開発し始めています。

「それは私にとって夢が叶ったことです」とゾグビは言う。