確立された抗がん剤が免疫療法を再活性化

遺伝子組み換え免疫細胞は、進行性多発性骨髄腫患者に貴重な追加の時間を提供することができます。しかし、免疫細胞が認識するがん細胞上の分子が徐々に消滅するため、これらの治療法は効果を失います。ミュンヘン工科大学 (TUM) の研究者たちは、このプロセスの背後にある分子メカニズムの 1 つを特定しました。最初の研究では、既存の抗がん剤を使用してそれを阻止することに成功しました。

CAR T 細胞療法はがん治療においてますます重要になっています。このアプローチには、研究室で患者自身の T 細胞を改変することが含まれます。それらは、がん細胞上の特定の分子を「認識」する人工受容体を備えています。これらの操作された免疫細胞は体内で増殖し、悪性細胞を破壊します。多発性骨髄腫の場合、標的分子は BCMA (B Cell Maturation Antigen の略) です。

「BCMAは悪性形質細胞に非常に特異的であるため、CAR‑T療法の標的として非常に適しています」とTUM大学病院第三内科部長のフロリアン・バッサーマン教授は説明する。 「しかし、がん免疫療法は体内での急速な進化を引き起こします。」操作された T 細胞は選択圧を及ぼします。これは、表面に BCMA をほとんどまたはまったく持たない癌細胞が増殖する一方で、他の癌細胞は破壊されることを意味します。その結果、治療は徐々に効果を失います。 CAR T 細胞療法は現在、他の治療法が無効になった多発性骨髄腫に対してのみ使用されています。それらは、場合によっては何年も寿命を延ばすことができますが、癌を永久に除去することはまだできていません。

「これまで、一部の形質細胞の膜からBCMAがどのように消失するのかは明らかではありませんでした」とこの研究の筆頭著者であるレオニー・リーガー博士は言う。 「私たちは、ユビキチン-プロテアソームシステムが原因であることを示すことができました。私たちが発見したメカニズムは、BCMAを驚くほど早く分解する可能性があります。」

ユビキチン – プロテアソーム システムは、どのタンパク質が分解され、どのタンパク質が保存されるかを決定する細胞内の分子の複雑なネットワークです。最近まで、それは細胞内でのみ作用すると考えられていました。新しい研究は、細胞表面の分子にも影響を与えることを初めて示した。

ユビキチン – プロテアソーム システムは、すでに癌治療の標的として知られています。たとえば、カルフィルゾミブという薬剤は多発性骨髄腫での使用が承認されています。これは、多くの場合細胞死につながる、病気の形質細胞内の特定のタンパク質の分解を防ぐことによって機能します。

研究者らは、実験室および動物実験で、カーフィルゾミブがBCMAの分解を防ぐこともできることを示すことができた。

研究の次の段階では、研究者らはこのアプローチを10人の患者でテストした。全員が以前にBCMAを標的としたCAR T細胞療法を受けていたが、効果がなくなった。カーフィルゾミブによる適応内治療後、10 人の患者全員のがん細胞は再び表面に BCMA を示しました。患者のうち6人（体内にCAR T細胞がまだ十分に残っていた人）では、治療が再び効果を発揮した。

「CAR T 療法がすでに限界に達している多くの患者にとって、これは新たな希望となる可能性があります」と第 3 内科細胞免疫療法部長のジュディス S. ヘッカー博士は述べています。 「しかし、私たちの研究には少数の参加者しか参加していないため、どの患者がカーフィルゾミブによる治療の恩恵を受ける可能性が最も高いかはまだ不明です。」

「我々は現在、我々の発見がより大規模な研究に当てはまるかどうかを調査したいと考えています」とフロリアン・バッサーマン氏は付け加えた。 「私たちはまた、CAR T細胞療法の開始直後にこの薬剤を投与することが合理的かどうかも検討しています。」同氏のチームは、新たに発見されたメカニズムが他の表面分子も分解する可能性があるのではないかと考えており、もしそうであれば、他の形態の免疫療法の改善にも役立つ可能性があるとしている。

リーガー L、イリンガー K、フュシュル F、ティエチェ M、プルカレア A、バービアン N、ファーバー M、フォーゲルサング C、プフォイファー L、シュトッツ S、カルピウク O、シュルツェ T、アウグスブルガー A、グレイズナー N、コネツキ V、フリーデル S、ベッセ A、ベッセ L、ドリーセン C、ブフナー M、シュワンボルン K、シュタイガー K、ジャンサンティ P、テウリッヒ S、ヴァルトシュミット J、コルトゥム KM、フデチェク M、アインゼレ H、ヘグナー M、クスター B、クラックハルト AM、ヘッカー JS、バッサーマン F.
膜抗原のプロテアソーム分解をブロックすることにより、CAR T 細胞の有効性を高めます。
血。 2026 年 1 月 29 日;147(5):534-546。土井： 10.1182/blood.2024027616