科学＆テクノロジー

研究: 高脂肪食は肝細胞を癌化しやすくする |マサチューセッツ工科大学ニュース

肝臓がんを発症する最大の危険因子の 1 つは、高脂肪の食事です。マサチューセッツ工科大学（MIT）の新しい研究は、脂肪の多い食事がどのように肝細胞の配線を再配線し、肝細胞を癌化しやすくするかを明らかにしました。研究者らは、高脂肪食に反応して、肝臓内の成熟肝細胞が未熟な幹細胞のような状態に戻ることを発見した。これは、高脂肪食によって引き起こされるストレスの多い状況を生き抜くのに役立ちますが、長期的には癌になる可能性が高くなります。「細胞は、高脂肪食などのストレス因子に何度も何度も対処することを強いられると、細胞は生き残るために行動しますが、腫瘍形成に対する感受性が高まる危険性があります」と、医工学科学研究所（IMES）の所長であり、IMESおよび化学部門のJWキークヘファー教授であり、マサチューセッツ工科大学コッホ統合がん研究研究所のメンバーでもあるアレックス・K・シャレクは言う。 MGH、MIT、ハーバード大学のラゴン研究所、および MIT とハーバード大学のブロード研究所。研究者らはまた、この復帰を制御すると思われるいくつかの転写因子も特定しており、これらは高リスク患者の腫瘍発生を防ぐ薬剤の良い標的となる可能性があると考えている。シャレク。マサチューセッツ工科大学の生物学准教授でコッホ研究所のメンバーであるオメル・ユルマズ氏。と、ハーバード大学と MIT の健康科学と技術プログラムの共同ディレクターである Wolfram Goessling がこの研究の上級著者です。 今日登場するのは 細胞。 MIT大学院生のコンスタンティン・ツォアナス氏、元MITポスドクのジェシカ・シェイ氏、マサチューセッツ州ブリガム将軍ポスドクのマーク・シャーマン氏がこの論文の共同筆頭著者である。セル復帰高脂肪食は肝臓の炎症や脂肪の蓄積を引き起こす可能性があり、これは脂肪性肝疾患として知られる状態です。この病気は、多量のアルコール摂取などの長期にわたるさまざまな代謝ストレスによっても引き起こされる可能性があり、肝硬変、肝不全、そして最終的にはがんを引き起こす可能性があります。新しい研究で研究者らは、高脂肪食にさらされたときに肝臓の細胞で何が起こるのか、特に肝臓がこの長期ストレスに反応するときにどの遺伝子がオンになったりオフになったりするのかを解明したいと考えた。そのために研究者らは、マウスに高脂肪食を与え、肝疾患が進行する重要な時点で肝細胞の単細胞RNA配列決定を行った。これにより、マウスが肝臓の炎症を経て組織の瘢痕化、そして最終的には癌に至るまでに起こる遺伝子発現の変化を監視できるようになった。研究者らは、この進行の初期段階で、高脂肪食が肝臓内で最も豊富な細胞種である肝細胞に、ストレスの多い環境で生き残るための遺伝子をオンにするよう促したことを発見した。これらには、アポトーシスに対する耐性を高め、増殖しやすくする遺伝子が含まれます。同時に、これらの細胞は、代謝酵素や分泌タンパク質など、肝細胞の正常な機能に重要な遺伝子の一部をオフにし始めました。「これはまさにトレードオフのように見えます。集合組織がすべきことを犠牲にして、ストレスの多い環境で生き続けるために個々の細胞にとって良いことを優先するのです」とツォアナス氏は言う。これらの変化の中には、すぐに起こるものもあれば、代謝酵素生産の低下など、長期間にわたって徐々に変化するものもあります。高脂肪食を与えられたマウスのほぼすべてが、研究終了までに肝臓がんを発症しました。研究者らによると、細胞がより未熟な状態にある場合、後に突然変異が発生した場合に癌化する可能性が高くなるようだという。「これらの細胞は、がん化するために必要な遺伝子と同じ遺伝子をすでにオンにしています。細胞はすでに、増殖能力を低下させる成熟したアイデンティティから離れています」とツォアナス氏は言う。 「細胞が間違った突然変異を見つけたら、いよいよレースが始まり、癌の特徴のいくつかについてはすでに有利なスタートを切っています。」研究者らはまた、肝細胞を未成熟な状態に戻す変化を調整していると思われるいくつかの遺伝子も特定した。この研究が進行している間に、これらの遺伝子の1つ（甲状腺ホルモン受容体）を標的とする薬剤が、MASH線維症と呼ばれる重篤な脂肪性肝疾患の治療薬として承認されました。そして、彼らが同定した酵素を活性化する薬剤（HMGCS2）は現在、脂肪性肝疾患を治療するための臨床試験中である。新しい研究で明らかになったもう一つの標的の可能性は、SOX4と呼ばれる転写因子で、これは通常、胎児の発育中および少数の成人組織（肝臓ではない）でのみ活性を発揮する。がんの進行研究者らはマウスでこれらの変化を特定した後、同様のことが肝臓病を患う人間の患者でも起こっている可能性があるかどうかを発見しようと努めた。そのために、彼らは病気のさまざまな段階にある患者から採取した肝臓組織サンプルのデータを分析しました。彼らはまた、肝臓病を患っているがまだ癌を発症していない人々の組織も調べた。これらの研究では、研究者らがマウスで観察したものと同様のパターンが明らかになった。つまり、正常な肝機能に必要な遺伝子の発現が時間の経過とともに減少する一方で、未成熟な状態に関連する遺伝子が増加するというものだ。さらに研究者らは、遺伝子発現パターンの分析に基づいて患者の生存転帰を正確に予測できることを発見した。「高脂肪食で活性化されるこれらの細胞生存促進遺伝子の発現が高かった患者は、腫瘍が発生した後の生存期間が短かった」とツォアナス氏は言う。 「そして、患者の肝臓が通常実行する機能をサポートする遺伝子の発現が低い場合、生存期間も短くなります。」この研究のマウスは1年程度でがんを発症したが、研究者らは、ヒトの場合、その過程はおそらく20年ほどの長い期間に及ぶ可能性が高いと推定している。この値は、食事や、肝細胞の未成熟な状態への復帰を促進する可能性があるアルコール摂取やウイルス感染などの他の危険因子によって個人差があります。研究者らは現在、高脂肪食に反応して起こった変化が、通常の食事に戻すか、GLP-1アゴニストなどの減量薬を服用することによって元に戻せるかどうかを調査する予定だ。彼らはまた、同定した転写因子のいずれかが、罹患した肝臓組織の癌化を防ぐのに役立つ薬剤の適切な標的となり得るかどうかを研究したいと考えている。「私たちは現在、これらすべての新しい分子標的を手に入れ、生物学の根底にあるものをより深く理解しています。これにより、患者の転帰を改善するための新たな角度が得られる可能性があります」とシャレック氏は言う。この研究には、ファニー・アンド・ジョン・ハーツ財団フェローシップ、国立科学財団大学院研究フェローシップ、国立衛生研究所、およびMIT財団を通じたMIT幹細胞イニシアチブから資金の一部が提供された。 #研究 #高脂肪食は肝細胞を癌化しやすくする #マサチューセッツ工科大学ニュース