研究: 運動障害 ALS と認知障害 FTLD は強い分子の重複を示す | マサチューセッツ工科大学ニュース

ルー・ゲーリッグ病としても知られる運動障害である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と、前頭側頭型認知症の根底にある認知障害である前頭側頭葉変性症（FTLD）は、表面的には非常に異なる形で現れます。 さらに、それらは主に脳の非常に異なる領域に影響を与えることが知られています。

しかし、医師や科学者は長年にわたっていくつかの類似点に気づいてきました。 新しい研究が雑誌に掲載されました 細胞 これらの疾患には細胞レベルおよび分子レベルで顕著な重複があることが明らかになり、両方の疾患に適用できる治療法を生み出す可能性のある潜在的な標的が明らかになりました。

MITとメイヨークリニックの科学者らが主導したこの論文は、ALS、FTLDと診断された、または神経学的に影響を受けていない73人のドナーの死後脳サンプルから、運動野と前頭前野にわたる44の異なる細胞型にわたる62万個の細胞におけるRNA発現パターンを追跡した。

「私たちは、2 つの障害間で異なる影響を受けると予想される 2 つの脳領域に焦点を当てました」と述べています。 マノリス・ケリス、論文の共同上級著者、コンピューター サイエンスの教授、MIT コンピューター サイエンスおよび人工知能研究所の主任研究員。 「分子レベルと細胞レベルでは、私たちが発見した変化は2つの疾患でほぼ同一であり、2つの領域間でほぼ同じ種類の細胞サブセットに影響を与えたことが判明しました。」

実際、この研究の最も顕著な発見の一つは、両方の疾患において、最も脆弱なニューロンが、それらが発現する遺伝子において、またこれらの遺伝子が各疾患において発現においてどのように変化するかにおいて、ほぼ同一であることを明らかにした。

「これらの類似点は非常に顕著であり、ALSの治療法がFTLDにも適用できる可能性、あるいはその逆の可能性があることを示唆しています」と主責任著者は述べている ミリアム・ヘイマン彼は脳と認知科学の准教授であり、マサチューセッツ工科大学ピコワー学習記憶研究所の研究員でもあります。 「私たちの研究は、両方の疾患に効果的と思われる治療プログラムを導くのに役立ちます。」

ハイマンとケリスは、共上級著者で、当時フロリダ州メイヨークリニックの神経科学准教授であり、現在はヴァンダービルト大学のALS研究センター所長であるヴェロニク・ベルジルと共同研究した。

この研究から得られたもう一つの重要な認識は、これまで異なる原因があると考えられていたにもかかわらず、遺伝性疾患と散発性疾患の脳ドナーでは遺伝子発現変化が同様に変化したことを示したということである。 これは、同様の分子プロセスが病気の原因の下流で失敗している可能性があることを示唆しています。

「これらの疾患の家族性（一遺伝子性）型と散発性（多遺伝子性）型の間の分子的類似性は、多様な病因が共通の経路に収束していることを示唆しています」とケリス氏は言う。 「これは、患者の異質性を理解することと、複雑で稀な疾患をより広範に理解することの両方に重要な意味を持ちます。」

「ほとんど見分けがつかない」プロフィール

この研究では、最も影響を受けた細胞を観察すると、重複が特に顕著であることが判明した。 進行性の麻痺を引き起こし、最終的には死に至ることが知られている ALS では、脳内で最も危険にさらされている細胞は、運動皮質の第 5 層にある上部運動ニューロン (UMN) です。 一方、性格や行動の変化を特徴とするFTLDの最も一般的なタイプである行動変異型前頭側頭型認知症（bvFTD）では、最も脆弱なニューロンは、前頭脳領域の第5層に見られる紡錘体ニューロン、またはフォン・エコノモ細胞です。

新しい研究は、細胞が顕微鏡下では異なって見え、脳回路で明確な接続を形成しているにもかかわらず、健康時と病気時における遺伝子発現が驚くほど似ていることを示した。

「UMNと紡錘体ニューロンはまったく似ておらず、脳のまったく異なる領域に生息しています」と、この研究の筆頭著者であり、ハイマン氏とケリス氏が共同指導する大学院生であるセバスチャン・ピネダ氏は言う。 「それらが分子レベルではほとんど区別がつかないように見え、病気に対して非常によく似た反応を示すことは注目に値します。」

研究者らは、この2つの疾患に関与する遺伝子の多くが、細胞の周囲環境の化学変化を感知する細胞表面の小さなアンテナ状構造である一次繊毛に関係していることを発見した。 繊毛は、軸索、つまりニューロンが他のニューロンと接続するために伸びる長い神経線維の成長を導くために必要です。 このプロセスへの依存度が高い細胞、通常は最も長い突起を持つ細胞は、それぞれの疾患においてより脆弱であることが判明しました。

この分析では、遺伝子SCN4Bを高度に発現し、これまでどちらの疾患とも関連していなかった別のタイプのニューロンも、これらの同じ特徴の多くを共有し、同様の破壊を示したことが判明した。

「この特徴が十分に解明されていない細胞集団の変化が、臨床的に関連するさまざまな疾患現象の根底にあるのかもしれません」とハイマン氏は言う。

この研究では、最も脆弱な細胞が各疾患と遺伝的に関連することが知られている遺伝子を発現していることも判明し、これらの遺伝的関連の一部についての潜在的な機構的基盤が提供された。 神経変性疾患ではこのパターンが常に当てはまるわけではないとハイマン氏は言う。 たとえば、ハンチントン病はハンチンチン遺伝子のよく知られた変異によって引き起こされますが、最も深刻な影響を受けたニューロンは他の細胞よりもハンチンチンを発現しません。また、アルツハイマー病に関連する一部の遺伝子にも同じことが当てはまります。

ニューロンだけではない

この研究はニューロン以外にも目を向け、他の多くの脳細胞タイプにおける遺伝子発現の違いを特徴づけた。 注目すべきことに、研究者らは脳の循環系に問題の兆候をいくつか発見した。 どの分子が血管を通って脳に出入りできるかを厳密に制御する濾過システムである血液脳関門（BBB）は、どちらの疾患でも損なわれていると考えられています。

以前のものに基づいて構築する 特徴づけ 人間の脳血管構造とその 変化 ハイマン氏とケリス氏、およびピコワー研究所所長のリー・フエイ・ツァイ氏を含む共同研究者らによるハンチントン病とアルツハイマー病の研究では、神経変性では血管の完全性を維持するために必要なタンパク質が減少するか見当違いになることを発見した。 彼らはまた、免疫系によるBBB分解を阻害すると考えられる分子であるHLA-Eの減少も発見した。

ALSとFTLDには多くの分子的および機構的類似点があることを考慮すると、ハイマン氏とケリス氏は、なぜ一部の患者はALSを呈し、他の患者はFTLDを呈し、他の患者は両方を呈するが順番が異なるのか不思議であると述べた。

本研究では脳の「上位」運動ニューロンを調べたが、ハイマンとケリスは現在、同じくベルジルと協力して、脊髄内の接続された「下位」運動ニューロンの特徴も明らかにしようとしている。

「私たちの単一細胞分析により、ALS、FTLD、ハンチントン病、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、およびその他のいくつかのまれな神経変性疾患に共通する多くの生物学的経路が明らかになりました」とケリス氏は言います。 「これらの共通の特徴は、正確で個別化された治療開発のための新しいモジュール式アプローチへの道を切り開き、切望されている新たな洞察と希望をもたらす可能性があります。」

Pineda、Belzil、Kellis、および Heiman に加えて、この研究の他の著者は、Hyeseung Lee、Maria Ulloa-Navas、Raleigh Linville、Francisco Garcia、Kyriaktisa Galani、Erica Engelberg-Cook、Monica Castanedes、Brent Fitzwalter、Luc Pregent、および Mahammad です。ガーダシュリ、マイケル・デトゥール、ダイアナ・ベラ＝ガルシア、アンドレ・ヒュッケ、ビョルン・オスカルソン、メリッサ・マレー、デニス・ディクソン。

この研究への支援は、国立衛生研究所、田辺三菱製薬ホールディングス、JPB財団、ピコワー学習記憶研究所、ジョンズ・ホプキンス大学ロバート・パッカードALS研究センター、リブライク・ルー財団、ガースナー・ファミリー財団、メイヨークリニック個別医療センター、およびアルツハイマー病治療基金。