ティン・フー
腸内の炎症は、ある種の運命のループを引き起こす可能性があります。 この状態は、食物、消化酸、微生物、免疫系の間の敏感な関係に混乱をもたらし、さらなる炎症を促進し、場合によっては最終的に腫瘍の増殖を引き起こす可能性があります。
ウィスコンシン大学マディソン校の科学者らは、炎症性腸疾患や関連する結腸直腸がんに苦しむ世界中の何百万人もの人々を助ける可能性がある、有望な新たな治療標的を特定した。
腸の健康の重要な調節因子
の指導の下、 ティン・フーワシントン大学マディソン薬学部の助教授である研究者らは、腸の健康の中心であり、重度の慢性型の炎症性腸疾患である大腸炎の発症に関与しているタンパク質のこれまで知られていなかった機能を発見しました。 大腸炎はそれ自体が衰弱性の病気であり、結腸直腸がんのリスク増加にも関連しています。 研究チームの発見は、このタンパク質が将来の大腸炎治療の有望な標的であることを示唆している。
このタンパク質はファルネソイド X 受容体、または FXR と呼ばれます。 脂肪を消化する胆汁酸の生成を制御するのに役立ちます。 FXR と胆汁酸は連携して働き、健康な腸を維持する上でいくつかの重要な役割を果たします。 これらは共に、腸内細菌のバランスを整え、腸内壁の健康を促進し、消化器系をパトロールして私たちが食べる食べ物に忍び込む病原体を撃退するマクロファージと呼ばれる免疫細胞に影響を与えます。
「FXR が適切に機能していない場合、このバランスが崩れる可能性があります」と、Fu 氏の研究室の博士研究員であり、この研究の筆頭著者である Xingchen Dong 氏は言います。
Dong 氏と Fu 氏らは、結腸内で腫瘍の増殖を引き起こす慢性胃腸炎を患ったマウスを研究しました。 これは、人間の大腸炎に関連した結腸癌の影響を模倣しました。 彼らは、これらのマウスではFXRが適切に機能しておらず、胆汁酸を管理するためにタンパク質が送るシグナルを混乱させていることを発見した。
同時に、彼らは動物の胃腸管内の胆汁酸の化学変化に注目しました。 これらの変化は、マウス自身によって生成される「宿主」胆汁酸と、腸内微生物が宿主胆汁酸を代謝する産物である微生物胆汁酸の両方に影響を及ぼした。
悪影響のカスケードにおいて、胆汁酸の変化は腸マクロファージの挙動の変化を促し、炎症を促進するサイトカインと呼ばれる特定のタンパク質の大幅な増加につながりました。 この観察は、FXRの機能不全が腸マクロファージの挙動をどのように変化させ、大腸炎を引き起こし、最終的には悪性度の高い癌を引き起こす可能性のある炎症のドゥームループを開始させる、という説得力のある新たな証拠を提供した。
科学的な観点から見ると、「腸内マクロファージが宿主と微生物の両方の胆汁酸を感知する能力を持ち、さまざまな胆汁酸に対して多様な反応を示し、それがマクロファージの状態や活性の変化につながるということは興味深いことです」とフー氏は言う。
この画像は、マウスの腸オルガノイドの成長に対する炎症促進性サイトカインの効果を示しています。 腸幹細胞 (赤) は炎症を示し、Ki67 タンパク質 (緑) は腫瘍に関連しています。 写真提供：Ting Fu
大腸炎および関連癌に対する有望な治療法
FXRの機能不全は多くの胃腸疾患に関係しており、Fu氏のチームはFXRの活性化を目的とした既存の薬剤（FXRアゴニストと呼ばれる）が大腸炎および関連する結腸がんの効果的な治療法となる可能性があるかどうかを調査した。
2つのFXRアゴニスト（フェキサラミンDまたはFDA承認のオベチコール酸）のいずれかで治療したマウスでは、FXR機能の顕著な改善が見られ、胆汁酸のバランスの再調整、マクロファージ機能の改善、腸炎症の軽減など、他の一連のプラスの効果も見られました。
Fu氏によると、治療を受けたマウスの結腸直腸腫瘍も数と大きさの両方で「大幅に減少」したという。 大腸炎関連癌を患うマウスの生存期間の中央値は、化合物で治療したマウスでは、治療を受けなかったマウスと比べて2倍長かった。 の この研究結果は、JCI Insight誌に1月23日に掲載されました。。
「この研究は、FXRが腸内でマクロファージがどのように行動するかを調節する上で重要な役割を果たしていることを示しています」とフー氏は言う。 「これは、IBDおよび大腸炎関連癌の新しい治療法を開発する上で非常に重要になる可能性があります。」
Fu 氏は、大腸炎および関連癌の潜在的な治療法として FXR 機能を促進する化合物の探索を続けるつもりですが、この研究に基づくヒト患者の治療戦略にはさらなる探索と確認が必要です。
この研究は、ウィスコンシン大学マディソン校スタートアップ助成金 (AAI3795、AAI3894)、カリフォルニア大学カーボンがんセンタースタートアップ支援 (AAI5122)、カリフォルニア大学ヒトゲノミクス・精密医療センタースタートアップ支援 (AAI5319)、ウィスコンシン同窓会研究財団からの秋季大会支援 (AAL8735) によって資金提供されました。 ）、米国癌協会の機関助成金（AAH4826）、米国癌協会 – コーチ対癌 – ボー・ライアン・ジェイ・ホリデイ家族基金研究奨学金（RSG-23-1150338-01）、およびマーガレット Q. ランデンバーガー研究財団。
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#研究により炎症性腸疾患および大腸炎誘発性結腸直腸癌の治療に有望な標的が特定される
2024-01-23 22:28:01