欺瞞死: がん細胞はどのようにして逃れるのか

細胞死は生命の基礎であり、したがって健康に老化することにもつながります。 細胞生物学の分野では、フェロトーシス（プログラムされた細胞死の一種）は、がん細胞を除去する可能性があるため研究の焦点として浮上しているだけでなく、次のような神経変性疾患を含む他の多くの疾患におけるその役割も注目されています。アルツハイマー病、網膜色素変性症や加齢黄斑変性症などの眼疾患、虚血、心血管疾患、肝臓疾患、急性腎障害、炎症など。

アポトーシスなどの他の形態の細胞死の研究は主にタンパク質の役割に焦点を当てていますが、フェロトーシスの特徴は脂質の酸化であり、したがってメタボロミクス（細胞内のすべての小分子の研究）とリピドミクス（脂質代謝産物と脂質の研究）が行われます。それらを作成、変更、破壊するタンパク質。

画期的な研究で、研究者らは細胞の生存と死の複雑な動きにおける二重の役割を特定した。 酵素 7-デヒドロコレステロール レダクターゼ (DHCR7) は、強強光性促進因子として明らかにされていますが、その基質である 7-デヒドロコレステロール (7-DHC) は、驚くべきことに癌細胞における生存促進機能を示しています。 この知識は、将来のがんとの闘いの研究に重要な情報を提供します。

この研究は 5 か国間の国際共同研究です。 主著者は、ドイツのヴュルツブルク大学ルドルフ・ヴィルヒョウ統合バイオイメージング・トランスレーショナル・バイオイメージングセンターのホセ・ペドロ・フリードマン・アンジェリ氏です。 ASU の貢献は、ASU の分子科学学部と健康ソリューション学部で兼務している Judith Klein-Seetharaman 教授によるものです。 Klein-Seetharaman は、バイオデザイン研究所の応用構造発見センターの教員でもあります。

クライン・シータラマンの研究は、タンパク質の構造生物学とメタボロミクスを独自に組み合わせたものです。 生物学と化学における彼女の専門知識は、機械学習主導のマルチオミクスと、システムおよびタンパク質の構造生物学における計算と実験のアプローチの統合における学際的な研究に役立ちます。 クライン・シータラマン氏の元博士研究員で、現在はインドのソラン・ヒマーチャル・プラデーシュ州にあるシューリニ大学の教授であるロケンダー・クマール氏もこの研究に貢献した。

クライン・シータラマン氏は、「酸化リピドーム：非アポトーシス細胞死の暗黙の言語」というタイトルの助成金を通じて基礎研究における国際協力を促進するヒューマン・フロンティア・サイエンス・プログラム（HFSP）を通じてこの国際協力に参加するようになった。カーネギーメロン大学のラージ・レディとの共同研究者は、20 年以上前に、NSF の資金提供を受けた生物言語モデリングに関する大規模センターでタンパク質の研究に焦点を当てた生物学と言語の類似性を先駆的に開発しました (NSF 賞 0225656 および 0225636)。大規模言語モデル (LLM) は、大規模なタンパク質配列データセットでトレーニングされたタンパク質の構造、相互作用、および機能の予測の主流となっています。

癌におけるリピドーム言語とフェロトーシスにおける DHCR7 の役割に関する研究が、本日 Nature 誌に掲載されたばかりです。

リサーチ

7-DHC は、私たちの体内でコレステロールを生成する前駆体です。 低密度リポタンパク質、つまり LDL (いわゆる悪玉コレステロール) と高密度リポタンパク質、つまり HDL (善玉コレステロール) の生成は、血中のコレステロールにどのタンパク質が結合するかに完全に依存します。

Klein-Seetharaman の主な貢献には、非常にまれな種類の癌に関連する DHCR7 の変異の機能的影響の予測が含まれます。 Klein-Seetharaman 氏は、利用可能な既知の結晶構造がなかったため、DHCR7 タンパク質を構造的にモデル化する必要がありました。

「私たちは計算ツールを使用して、DHCR7 の構造と膜内での配向を予測しました」と Klein-Seetharaman 氏は説明しました。 「膜タンパク質の観点から見ると、どの変異がタンパク質のミスフォールディングを引き起こす可能性が高く、どの変異がそうではないのかは非常に明白でした。私たちは、既知のアミノ酸 4 つのうち 2 つがミスフォールディングを引き起こすだろうと予測しました。」 この論文は、クライン・シータラマンの予測の実験的検証に成功したことを示しており、これはモデラーの夢の実現です。

クライン・シータラマン氏は、ノーベル賞受賞者の故H・ゴビンド・コラナ氏とのGタンパク質共役受容体ロドプシンに関する博士課程の研究以来、膜タンパク質を扱う研究を多く行ってきた。 網膜色素変性症に関連するロドプシンの変異は、ミスフォールディングを引き起こします。 その後、クライン・シーサラマン博士は、網膜色素変性症患者で病気の原因となる突然変異が見つかる前から、それを予測できる膜タンパク質の折り畳みに関する概念モデルを開発した。 これは、疾患メカニズムの理解における計算構造生物学の有用性を強く裏付けています。

クライン・シータラマン氏は、ヒトゲノムが公開され「生命の書」と称賛された 2000 年に計算言語技術の使用を開始しました。 彼女は「ニューヨーク」を例に挙げてそのアプローチを説明する。 人間の言語テクノロジーでは、単語の共起がいわゆる n グラム モデルで利用されます。 たとえば、「ニューヨーク」では、「New」の後に「York」という単語が見つかる可能性が高くなります。 「ニューヨーク」は n=2 の N グラムです。これは、2 つの単語があり、最初の単語を見た後に 2 番目の単語を予測できるためです。

フェロトーシスにおける脂質酸化の研究において、Klein-Seetharaman と彼女のチームは、3 つの脂肪酸テールを持つカルジオリピンの N-Gram モデルを作成しました。 したがって、すべてのカルジオリピンについて、3 つの尾部の組み合わせ、つまり n=3 の N グラムを得ることができます。 研究チームは、酸化脂質のどのような組み合わせが観察されるかを調べるために脂質種のNグラムモデルを作成し、その後、がんの発生に関連する組み合わせを発見した。 さらに、彼らは脂肪滴の初のインシリコモデルを作成し、分子動力学シミュレーションを通じて脂質の過酸化とそれに続く断片化が脂肪滴の構造と動力学に及ぼす影響を観察することができました。

これらは、DHCR7 が阻害されると防止される種類の細胞効果です。 その基質である 7-DHC が蓄積し、脂質を酸化や断片化から守ります。 酵素のミスフォールディングを引き起こす DHCR7 の点変異は 7-DHC の蓄積を引き起こし、脂質の過酸化を防ぎ、フェロトーシスを抑制すると考えられます。 この酵素の喪失によってがん細胞がプログラムされた細胞死から逃れる能力が得られるため、この突然変異ががんと関連しているのはこのためです。 クラインはチームの唯一の計算生物学者でした。 彼女の専門知識は、DHCR7 の構造とその折り畳み、およびこのタンパク質に結合する脂質代謝物の研究において重要でした。

クライン・シータラマンは、タンパク質配列の構造空間へのマッピングにキャリアの多くを捧げてきました。 世の中には信じられないほどの量のゲノム配列データがあり、実験的なタンパク質構造を蓄積する構造プロテオミクスによる努力もあり、次のフロンティアは実験的構造と予測された構造を使用して、生物内のすべてのタンパク質の構造空間をマッピングすることであると彼女は信じています。ヒトのタンパク質をコードする 20,000 個の遺伝子や、生物学的機能の中心である他の生体分子との相互作用などです。

「興味深いのは、この研究で私たちが話している脂質のような代謝産物です。私たちは、これらの代謝産物が何をするのか、どの標的を狙い、構造上のどこに結合するのか、そしてそれらがどのように細胞を操作するのかを知りたいのです」とクライン・シータラマン教授は説明した。 「リガンド結合と酵素反応は生物が環境に最も早く反応できる方法であるため、代謝産物の正体と濃度が生物を環境変化に対して最も強くするものです。」

7-DHCレベルの上昇と発達中のニューロンにおける細胞毒性を関連付けるこれまでの概念に反して、この研究は7-DHCの蓄積ががん細胞における強力な生存促進機構として確立され、がん細胞がフェロトーシスによる死に対して回復力を持つようになることが証明された。 鍵となるのは、ペルオキシルラジカルに対する 7-DHC の顕著な反応性にあり、リン脂質を自動酸化や断片化から効果的に保護します。 代謝物濃度を変化させるこのプロセスを理解することで、それに対処し、患者をがんに対する回復力を高めることができるようになります。

この研究では、神経芽腫とバーキットリンパ腫におけるこれらの発見をさらに検証し、7-DHCが腫瘍に耐死性状態を誘導し、最終的にはより進行性のがん表現型に寄与する可能性があることに光を当てています。 この発見は、これまで認識されていなかった7-DHCの抗フェロトーシス活性を明らかにし、がん細胞が死を回避するために利用する可能性のある細胞固有の機構を提示する。

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7-デヒドロコレステロールは、フェロトーシスの内因性抑制因子です。
自然。 2024 年 1 月 31 日。土井: 10.1038/s41586-023-06878-9