新薬がインフルエンザ関連の炎症と肺損傷を予防

インフルエンザウイルスに感染すると、呼吸に必要な細胞に付随的な損傷を引き起こす炎症の過剰活性化によって肺損傷が引き起こされます。 このような損傷は生命を脅かす可能性がありますが、科学者は新しい予防治療法を開発しました。 セント・ジュード小児研究病院、ヒューストン大学、タフツ大学医学部、フォックス・チェイスがんセンターのチームは、インフルエンザによる肺損傷を予防できる薬を開発した。 マウスモデルでは、この薬は炎症の暴走を止めることと免疫系がウイルスを阻止することとの間の新たなバランスを達成した。 この研究結果は本日 Nature 誌に掲載されました。

「私たちの薬は生存率を大幅に高め、インフルエンザウイルス感染の症状を軽減しました」と共著者であるセント・ジュード宿主微生物相互作用部門のポール・トーマス博士は述べた。 「危険な炎症を抑え、ウイルスに対する適応反応を改善したようです。」

一連の実験で、UH15-38という薬剤が致死性のインフルエンザを防ぐことができた。 その結果、この薬剤はたとえ低用量であっても、人間が経験するのと同程度の量のインフルエンザからマウスモデルを保護することが示された。 さらに、チームは、高用量の薬剤が、通常は致死性となる相当量のウイルスによる感染を完全に防ぐことができることを発見した。 モデルは感染から数日後に投与を受けた場合でも保護されたが、これはインフルエンザ治療薬としては困難な成果だった。

「この薬は、これまでに見たことのないことも可能にする可能性があります」とトーマス氏は語った。 「最初の感染から5日後に開始でき、まだある程度の利益を提供していることを示すことができました。」

医療従事者は、最新の抗ウイルス薬を効果を発揮させるために、感染後最初の数日以内に投与する必要があります。 この研究は、重症患者は医師の診察を受けるまでに数日間感染していることが多いため、UH15-38が現在満たされていないニーズを満たす可能性があることを示唆している。 この画期的な発見は、インフルエンザと免疫系がどのように相互作用して肺損傷を引き起こすかを理解することによってもたらされます。

「感染した肺細胞は炎症を引き起こし、免疫系に問題があることを警告しますが、過剰に発生すると暴走炎症が発生し、重大な問題を引き起こす可能性があります」とトーマス氏は述べた。 「ウイルスを除去するためにこれらのプロセスを十分に維持する一方で、暴走する炎症を引き起こさないようにするという微妙なバランスを取る必要があります。」

協力した科学者たちは、巧妙な化学を使用してゴルディロックスの炎症量を達成しました。 彼らの新薬は、免疫細胞の主要な炎症タンパク質である受容体相互作用プロテインキナーゼ 3 (RIPK3) の一部を阻害しました。 RIPK3 は、感染に応じた 2 つの細胞死経路、アポトーシスとネクロトーシスを制御します。 ネクロトーシスは炎症性が高いですが、アポトーシスは炎症性ではありません。 どちらの経路も抗ウイルス反応に使用されます。 UH15-38 は、RIPK3 のアポトーシス促進特性を維持しながら、RIPK3 によるネクロトーシスの開始を防ぐように設計されました。

「RIPK3を完全にノックアウトすることは、免疫系がウイルスを排除できなくなるため、あまり良いことではありません」とトーマス氏は語った。 「ネクロトーシスだけをノックアウトしたところ、動物の成績は良くなりました。なぜなら、動物にはまだアポトーシスがあり、感染した細胞を取り除くことができましたが、炎症性はそれほどではなかったからです。」

「生存率の向上は、局所炎症の減少と肺細胞の生存率の向上の直接の結果であることも示しました」とトーマス氏は述べた。

一連の先行研究で、トーマス研究室は、肺の特定の細胞セットが暴走炎症反応の付随的損傷であることを発見した。 これらの細胞、タイプ 1 肺胞上皮細胞は、酸素を取り入れ、二酸化炭素を排出するガス交換を処理します。 これらの細胞が失われると、呼吸ができなくなります。 今回の研究では、文字通り息を呑むようなこの細胞群が薬剤の存在下でも生き残ったことが実証された。 さらに、好中球などの炎症関連免疫細胞は、治療を受けた動物の肺でははるかに減少していました。

「多くの場合、インフルエンザの最悪の部分は、ウイルスが制御された後、暴走した炎症が肺細胞を破壊するときに起こります」とトーマス氏は言う。 「UH15-38は、ウイルスの除去やその他の免疫および組織反応の機能を無傷のままにしながら、インフルエンザによって引き起こされる炎症を弱めることができます。そのため、臨床に向けて前進する有望な候補となっています。」

ゴータム A、ボイド DF、ニカール S、チャン T、シオカス I、ファン デ ヴェルデ LA、ゲーベルト J、メリオプロス V、タパ B、ロドリゲス DA、カイ KQ、イン C、シュネプフ D、ビール J、デアントネオ C、ウィリアムズ RM、シュビナ M、リビングストン B、チャン D、アンドレイク MD、リー S、ボダ R、ドゥドゥプディ AL、クロフォード JC、フォーゲル P、ロッホ C、シュウェムル M、フリッツ LC、シュルツ-チェリー S、グリーン DR、キュニー GD、トーマス PG、デグテレフ A、バラチャンドラン S.
壊死症の遮断は、重度のインフルエンザにおける肺損傷を防ぎます。
自然。 2024 年 4 月 10 日。土井: 10.1038/s41586-024-07265-8