新たな線虫研究が、ヒトの病気を治療するためのより優れたRNAベースの薬への道を開く

RNA 干渉 (RNAi) 治療薬は、遺伝性疾患、ウイルス感染、がんなど、さまざまな疾患の治療に効果があることから、臨床研究で大きな注目を集めています。これらの治療薬は、疾患の原因となる遺伝子を高精度で標的にして抑制し、オフターゲット効果を最小限に抑え、治療結果を改善します。

RNAi ベースの治療研究の数が増加するにつれて、RNAi の効果がどのくらい持続するのか、RNAi を微調整できるかどうかという疑問に答える必要がある。メリーランド大学の科学者たちは、RNAi の背後にあるメカニズムと、それを人間の医療用に最適化する方法を調査するために、微小な線虫をモデルとして使用した。研究チームは、その研究結果を 2024 年 8 月 20 日に eLife 誌に発表した。

「近年、RNA干渉は、病気の原因となる遺伝子を選択的に抑制する薬剤の開発に使用できるため、科学界に大きな影響を与えています。農業などの分野ではすでにRNA干渉の効果が見られ、一部のRNA干渉療法は人間への使用が承認されています」と、UMDの細胞生物学および分子遺伝学の准教授で、この研究の主任著者であるアントニー・ホセ氏は述べた。「RNA干渉は非常に有望ですが、RNA干渉をより効果的にするにはどうすればよいかについて、まだ多くの根本的な疑問が残っています。」

eLife の研究では、ホセ氏と彼のチームは、定量的モデリング、シミュレーション、線虫を使った実験を使用して、そのプロセスをより深く調査しました。研究者は、遺伝子サイレンシングの影響は時間の経過とともに弱まる可能性があることを発見しましたが、分裂しない細胞 (再生や複製を行わない細胞) でも最終的に影響が消えることを知って驚きました。

「細胞が絶えず分裂すると、RNAi ベースの薬が最終的に薄まると考えるのは理にかなっています」とホセ氏は説明する。「しかし、本当に頭を悩ませるのは、分裂しない細胞でも薬の効力が失われるということです。驚くべきことに、これは線虫にも当てはまります。線虫では RNA が増幅され、薬の量が増えます。私たちの研究により、RNAi の効果を時間とともに低下させる何らかのメカニズムがあるに違いないことがわかりました。研究者は、RNAi 薬の投与スケジュールを作成する際に、そのメカニズムを考慮に入れ、必要な期間だけ薬の効果を維持できるようにする必要があります。」

ホセ氏によると、これらの発見は、RNAi ベースの治療法を開発する際に薬剤耐性を考慮する必要があることを浮き彫りにしている。細菌が抗生物質に対して耐性を持つようになるのと同じように、私たちも時間の経過とともにサイレンシングに対して耐性を持つようになる可能性がある。

「RNA 介入の持続期間などの要素を考慮しなければ、最終的には効果がなくなる治療法を永遠に作り続けることになるでしょう」とホセ氏は指摘する。「その代わりに、薬剤開発のごく初期から耐性を考慮し、薬剤が必要な期間にわたって効果を発揮し続けるように、どの遺伝子を標的にするかを真剣に考える必要があります。」2

この研究は、線虫の細胞内のさまざまな調節タンパク質が遺伝子サイレンシングを制御するためにどのように連携するかについての新たな知見も提供した。ホセのチームは、遺伝子サイレンシングに影響を与える 3 つの重要な調節タンパク質に注目し、それらが特定の標的遺伝子を制御するための複数の相互接続された経路を提供していることを発見した。研究者にとって、これらの相互作用のネットワークをより深く理解することは、RNAi 療法を微調整して人間の患者に最大の効果をもたらすための画期的な進歩につながる可能性がある。

「特定のタンパク質を失うと、一部の遺伝子を沈黙させることが難しくなるが、他の遺伝子は沈黙させられる」とホセ氏は言う。「これらのタンパク質がどのように連携して遺伝子に影響を与えるかを知ることは、個人に合わせた薬を設計する際に大きな違いをもたらす可能性がある。」

今後、ホセ氏のチームは RNAi 分解プロセスをさらに詳しく調査し、一部の遺伝子が他の遺伝子よりもサイレンシングを受けやすい主な特徴を特定する予定です。彼らは、自分たちの研究が、この新しくて有望な治療法の分野に改善の道を開くことを期待しています。

「私たちの最終的な目標は、幅広い疾患に対する、より強力で、持続性があり、カスタマイズされた遺伝子サイレンシング治療法の進歩を促進することです」とホセ氏は語った。

クヌッセン・パーマー DR、ラマン P、エッテファ F、デ・ラビン L、ホセ AM。
RNA 干渉のターゲット固有の要件は、特殊な経路が存在しないにもかかわらず、制限された RNA 増幅を通じて発生する可能性があります。
Elife. 2024年8月20日;13:RP97487. doi: 10.7554/eLife.97487