治療用がんワクチンの中心成分は抗原であり、腫瘍細胞によって優先的に産生または新たに産生され（ネオ抗原）、患者の免疫系ががん細胞を探索して破壊できるようにします。 ほとんどの場合、これらの抗原は単独で作用することができず、抗原提示細胞内で一般的な警報信号を引き起こすアジュバント分子の助けが必要です。
今回、研究チームは DNA 折り紙プラットフォーム、DoriVac を作成しました。そのコアコンポーネントは、自己集合する正方形のブロック状のナノ構造です。 正方形のブロックの一方の面には、定義された数のアジュバント分子を高度に調整可能なナノ精度のパターンで結合させることができ、反対側の面は腫瘍抗原に結合させることができます。
新しい研究では、DoriVac ワクチンにより、腫瘍を有するマウスが腫瘍の増殖をよりよく制御し、対照マウスよりも大幅に長く生存できるようになりました。 重要なことに、DoriVac の効果は、すでに臨床で広く使用されており、非常に成功している免疫療法である免疫チェックポイント阻害剤の効果とも相乗効果がありました。
調査結果は、 自然ナノテクノロジー新聞では、「DNA オリガミを使用した CpG 空間分布の微調整によるがんワクチン接種の改善」
「DoriVac プラットフォームは、私たちが分子ロボティクスと呼んでいるもの、つまりプログラム可能な形状と機能を備えた生体からインスピレーションを得た合成分子の追求が、まったく新しい強力な治療法にどのようにつながるのかを示す最初の例です」と Wyss Institute 創設ディレクターのドナルド・イングバー医学博士は述べています。 、ハーバード大学医学部（HMS）の血管生物学の教授でもあります。 「この技術は、特定の臨床課題に合わせて調整された特性を備えたデザイナーワクチンの開発に全く新しい道を開きます。 私たちはそれが臨床に迅速に導入されることを期待しています」とイングバー氏は語った。
この研究は、CpGとして知られるアジュバントの分子（互いに正確に3.5nm離れている）がAPCの最も有益な刺激をもたらし、T細胞の非常に望ましいプロファイルを誘導するという発見を示している。 T 細胞のプロファイルには、細胞傷害性 T 細胞、Th-1 極性 T 細胞、およびメモリー T 細胞が含まれます。
CpG アジュバントは、免疫細胞に侵入する細菌およびウイルス病原体からの遺伝物質を模倣する、繰り返しの CpG ヌクレオチド モチーフで構成される合成 DNA 鎖です。 天然の対応物と同様に、CpG アジュバントは免疫細胞内の TLR9 に結合し、これにより抗原誘導 (適応) 免疫応答と協調して機能する炎症性 (自然) 免疫応答が誘導されます。
「これまでの研究から、強力な炎症反応を引き起こすためには、TLR9受容体が二量体化して凝集して、複数のCpG分子に結合する多量体複合体を形成する必要があることがわかっていました。 構造解析によって明らかになった有効なTLR9アセンブリにおけるCpG結合ドメイン間のナノスケール距離は、正確に配置されたCpG分子を提示するDNA折り紙構造を反映できるという我々の仮説の範囲にまさに当てはまりました」とYang (Claire) Zeng医学博士は説明した。研究当時は医学の講師でしたが、現在はダナ・ファーバー癌研究所（DFCI）とハーバード大学医学部の上級研究員です。
Zengらのチームは、正方形のブロックの片面に異なる数のCpG鎖が2.5、3.5、5、または7nmの間隔で配置され、反対側の面にモデル抗原が結合したDoriVacワクチンを作製した。 彼らは、化学修飾法を使用して、体内で構造が分解されるのを防ぎました。 腫瘍指向性 T 細胞応答を調整する樹状細胞 (DC) を含む、さまざまな種類の APC によって取り込まれた場合、DoriVac ワクチンは、遊離の抗原分子からなるコントロールと比較して、抗原の取り込みを改善しました。 3.5 nm の CpG 間隔は、APC で最も強力で有益な応答を生成し、遊離 CpG 分子のみを含む対照ワクチンを大幅に上回りました。
「DoriVac ワクチンが、抗腫瘍免疫をサポートする免疫活性化状態を優先的に誘導することを発見して興奮しました。これは研究者が一般的に優れたワクチンに求めているものです」と Zeng 氏は述べています。
間隔に加えて、DoriVac ワクチン内の CpG 分子の数も重要でした。 研究チームは、最適な間隔で配置された12～63個のCpG分子を含むワクチンをテストし、18個のCpG分子が最良のAPC活性化をもたらすことを発見した。 これは、彼らのアプローチが CpG 分子の投与量を制限するのにも役立ち、したがってアジュバントで観察される一般的に観察される有毒な副作用を最小限に抑えることができることを意味します。
これらの in vitro 傾向は in vivo マウス腫瘍モデルに反映されました。 マウスの皮下に予防的に注射すると、DoriVac ワクチンは DC を刺激した最も近いリンパ節に蓄積しました。 黒色腫抗原を組み込んだワクチンは、その後に注射された悪性黒色腫細胞の増殖を阻止した。 すべての対照動物は実験の42日目までに癌で死亡したが、DoriVacで保護された動物はすべて生存していた。 また、DoriVac ワクチンは、黒色腫腫瘍の形成がすでに進行していたマウスの腫瘍増殖も阻害し、3.5 nm 間隔の 18 個の CpG 分子が再び DC 細胞および T 細胞に最大の効果をもたらし、腫瘍増殖を最も強力に減少させました。
次に研究チームは、DoriVac ワクチンが黒色腫腫瘍内に出現する小さな「新抗原」によって生成される免疫応答も高めることができるかどうかを尋ねた。 ネオアンチゲンは腫瘍細胞によってのみ作られるため、理想的な標的です。 しかし、それら自体は免疫原性があまり高くないことが多いため、非常に効果的なアジュバントがネオアンチゲンワクチンの重要な要素となっています。 4 つのネオアンチゲンでカスタマイズされた DoriVac ワクチンにより、研究者らはネオアンチゲンを産生するマウスの腫瘍の増殖を大幅に抑制することができました。
最後に研究者らは、DoriVacが腫瘍内で活動を停止したT細胞を再活性化する免疫チェックポイント療法と相乗効果を発揮できるかどうかを尋ねた。 マウスでは、この 2 つの治療法を組み合わせると黒色腫腫瘍が完全に退縮し、4 か月後に同じ腫瘍細胞に再度曝露されたときに黒色腫腫瘍の再成長が阻止されました。 動物は腫瘍の免疫記憶を構築していました。 研究チームはマウスリンパ腫モデルでも同様のワクチン接種効率を得た。
「将来的には、さまざまな種類の腫瘍を患う患者で同定された抗原を、既製のアジュバントを含む DNA オリガミに迅速にロードして、FDA 承認のチェックポイント阻害剤と組み合わせて治療できる非常に効果的な個別化がんワクチンが可能になることを私たちは構想しています。 」と HMS および DFCI の癌生物学部門の教授である William Shih 博士は述べました。
研究チームは現在、DoriVacプラットフォームを臨床応用に向けて変換しているところだが、これはマウスにおけるワクチン分布とワクチン指向性抗体、さらに生体内でワクチンに反応して免疫細胞によって産生されるサイトカインに関する研究の評価によって裏付けられている。
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2024-03-18 12:00:43
