人間の脳は、体が必要とするエネルギーのほぼ 20 ～ 25% を消費する器官です。 ニューロン機能に対するこの高いエネルギー需要は、各ニューロン内のミトコンドリア (エネルギーを生成する細胞小器官) の輸送と正確な分布に依存します。 さて、ある研究が雑誌に掲載されました サイエンスシグナリング は、ニューロン内のミトコンドリアの輸送とニューロン死を調節する分子複合体を初めて特定した。 最も進化した哺乳類にのみ存在するこの複合体の発見は、パーキンソン病などの神経変性疾患、神経筋疾患、さらにはある種の腫瘍に対する新たな治療標的の発見に役立つ可能性がある。
この研究は、動物モデルと細胞培養物を用いて行われ、バルセロナ大学、UBneuro）、神経変性疾患生物医学研究ネットワーキングセンター（CIBERNED）のエドゥアルド・ソリアーノ教授と研究者が主導する。アンナ・マリア・アラゲイ氏、スペイン国立研究評議会 (CSIC) およびバルセロナ分子生物学研究所 (IBMB-CSIC) のメンバー。
この論文の筆頭著者はイスマエル・イスキエルド・ビジャルバ氏（IBMB-CSIC）、セレナ・ミラ氏、ヤスミナ・マンソ氏（UB-CYBERNED）であり、ドノスティア大学病院のアドルフォ・ロペス・デ・ムナイン氏、自治政府のザビエル・ナバロ氏の参加も含まれている。 CIBERNED のメンバーであるバルセロナ大学 (UAB)、および脆弱性と健康な老化に関する生物医学ネットワーキング研究 (CYBERFES) の共同研究者であるホセ・アントニオ・エンリケス。
神経機能にエネルギーをもたらす
ニューロンでは、ミトコンドリアの輸送プロセスが決定的です。なぜなら、これらの細胞小器官は、多くのエネルギーを必要とする神経伝達とニューロン機能にエネルギーを供給するために、すべての軸索と樹状突起、つまりニューロンの伸長部分に沿って存在する必要があるからです。 この大量の消費は、ニューロン内のミトコンドリアの特異的かつ正確な分布に依存しています。」
エドゥアルド・ソリアーノ教授、本研究の共同責任者であり、UB大学生物学部細胞生物学・生理学・免疫学科のメンバー
この研究は、Alex3/Gαq ミトコンドリア複合体がミトコンドリア機構と相互作用して、これらの細胞小器官をニューロンの軸索および樹状突起に沿って分布および輸送することを明らかにしました。 このプロセスは、Gq タンパク質と Alex3 ミトコンドリアタンパク質の相互作用に依存します。
「Alex3/Gαq が輸送やミトコンドリアの機能だけでなく、神経生理学、運動制御、神経細胞の生存能力にも不可欠であることを初めて発見しました。このシステムが不活化されると、たとえば特定の疾患を持ったマウスで、中枢神経系におけるAlex3タンパク質の欠乏 — ミトコンドリアの輸送が減少し、樹状突起と軸索の樹枝形成が減少し、これが運動障害を引き起こし、さらには神経細胞死を引き起こす」と研究共同責任者のアラゲイ氏は言う。
この研究の著者らは、Alex3タンパク質とGαqタンパク質がミトコンドリア輸送を調節していることを他の論文で以前に述べていた。 しかし、これらがどのように相互作用するのか、またその過程にどのような分子機構が関与しているのかはわかっていませんでした。
研究によれば、Alex3/Gαqミトコンドリア複合体の相互作用はGタンパク質共役受容体（GPCR）を通じて制御されているという。 これらの受容体には、神経伝達物質、ホルモン、カンナビノイドなど、生体内でさまざまな機能を持つ多くの分子が含まれています。
「GPCRの活性化は、ミトコンドリアの分布だけでなく、その機能も変化させ、注目すべき効果として、ニューロンの成長と生存率も変化させます。私たちの研究は、一般に、これらの受容体と相互作用するこれらの分子が、ミトコンドリアのいくつかの側面を調節できる可能性があることを示唆しています」 GPCR による生物学」と専門家は指摘しています。
受容体を制御して人間の病気と闘う
作用機序はまだよくわかっていませんが、Alex3 タンパク質が果たすさまざまな機能が多くの病状に関連している可能性があるようです。 たとえば、Alex3 の欠失 (DNA 断片の喪失) により、特定の腫瘍 (上皮がん) の発生が促進されるようです。 他の場合には、その発現の欠失または阻害が、特定の腫瘍 (肝臓がん) に対して保護効果をもたらします。
Alex3 タンパク質の一部の遺伝子変異体とその遺伝子ファミリーは、がんとの関連とは別に、神経変性疾患、特にパーキンソン病、睡眠時無呼吸症候群、代謝性疾患にも関連しています。
「数千のヒトゲノムのデータバンクで不活化変異が確認されていないという事実は、 アレックス3 遺伝子には関連する機能があります。 その完全な喪失は生体では起こりえず、腫瘍では体細胞突然変異として見つかるだろう」と、この研究の共著者であり、UBの遺伝学・微生物学・統計部門のメンバーであるジェマ・マルファニー教授は述べている。 UB (IBUB) および希少疾病ネットワーキング生物医学研究センター (CIBERER) の生物医学。
「さらに、ヒトのGαqをコードする遺伝子の変異は、運動障害、認知障害、知的障害、てんかんを引き起こす」とAragay氏は指摘する。 著者らは、これらのデータが、同定された複合体の神経機能との関連性を示していることを強調している。
「GPCR受容体を介して細胞外からミトコンドリアの生物学を制御できることは、大きな利点です。現在、多くの特定の分子がこれらの受容体を活性化または阻害するため、疾患におけるミトコンドリアの局在と生物学を制御できる可能性を探ることが重要です」 「これらの細胞小器官の欠損（例：ミトコンドリア疾患や神経筋疾患）、または代謝の阻害がプラスの治療効果をもたらす病態（例：癌）」であると研究チームは結論付けている。
ソース：
参考雑誌:
イスキエルド・ビジャルバ、I. 他。 （2024年）。 哺乳類特異的な Alex3/Gα q タンパク質複合体は、ミトコンドリア輸送、樹状突起の複雑性、およびニューロンの生存を調節します。 サイエンスシグナリング。 doi.org/10.1126/scisignal.abq1007。
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#新しい発見は脳疾患の治療に革命をもたらす可能性がある
2024-02-07 19:08:00