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新しい免疫療法アプローチは多くの種類の癌に効果がある可能性があります |マサチューセッツ工科大学ニュース

マサチューセッツ工科大学とスタンフォード大学の研究者らは、より多くの患者にがん免疫療法を有効にできる戦略を用いて、免疫系を刺激して腫瘍細胞を攻撃する新しい方法を開発した。彼らのアプローチの鍵は、免疫細胞が攻撃を開始するのを防ぐためにがん細胞がかける「ブレーキ」を逆転させることです。このブレーキは、がん細胞の表面にあるグリカンとして知られる糖分子によって制御されています。研究者らは、レクチンと呼ばれる分子でこれらのグリカンをブロックすることで、がん細胞に対する免疫系の反応を劇的に高めることができることを示した。これを達成するために、彼らは、レクチンと腫瘍標的抗体を組み合わせたAbLecsとして知られる多機能分子を作成しました。 AbLec で処理されたマクロファージとがん細胞のこのアニメーションは、がん細胞の死滅が 5 時間にわたってどのように起こるかを示しています。赤い蛍光は、マクロファージによって殺されたがん細胞を示します。画像: 研究者提供 「私たちは、グリカンベースの免疫チェックポイントをブロックし、抗がん免疫反応を高めることができる新しい種類のタンパク質治療薬を開発しました」と、MIT 生物工学部と化学工学部のアンダーウッド プレスコット キャリア開発教授のジェシカ スタークは言います。 「糖鎖は複数の種類の腫瘍でがんに対する免疫反応を抑制することが知られているため、当社の分子は多くのがん患者にとって、より効果的な可能性のある新たな治療選択肢を提供できるのではないかと考えています。」スターク氏はマサチューセッツ工科大学コッホ統合がん研究研究所のメンバーでもあり、この論文の筆頭著者である。スタンフォード大学の化学教授でサラファン化学物質研究所の所長でもあるキャロリン・ベルトッツィ氏がこの研究の主著者である。 今日登場するのは ネイチャーバイオテクノロジー。ブレーキを解除する腫瘍細胞を認識して破壊するように免疫系を訓練することは、多くの種類のがんを治療するための有望なアプローチです。チェックポイント阻害剤として知られる免疫療法薬の 1 つのクラスは、タンパク質 PD-1 と PD-L1 間の相互作用をブロックすることによって免疫細胞を刺激します。これにより、T細胞などの免疫細胞ががん細胞を殺すのを防ぐために腫瘍細胞が使用するブレーキが解除されます。PD-1-PD-L1 チェックポイントを標的とする薬剤は、数種類のがんの治療に承認されています。これらの患者の中には、チェックポイント阻害剤が長期にわたる寛解につながる可能性がある場合もありますが、他の多くの患者にはまったく効果がありません。より多くの患者に免疫反応を引き起こすことを期待して、研究者らは現在、がん細胞と免疫細胞の間の他の免疫抑制相互作用を標的にする方法に取り組んでいる。そのような相互作用の 1 つは、腫瘍細胞上のグリカンと免疫細胞上に見られる受容体との間で起こります。グリカンはほぼすべての生きた細胞に存在しますが、腫瘍細胞はシアル酸と呼ばれる単糖を含むグリカンなど、健康な細胞には見られないグリカンを発現することがよくあります。シアル酸が免疫細胞上にあるレクチン受容体に結合すると、免疫細胞内の免疫抑制経路が作動します。シアル酸に結合するこれらのレクチンはシグレックとして知られています。「免疫細胞上のシグレックががん細胞上のシアル酸に結合すると、免疫反応にブレーキがかかります。PD-1 が PD-L1 に結合するときに起こることと同じように、免疫細胞が活性化してがん細胞を攻撃して破壊するのを防ぎます」とスターク氏は言う。現在、数多くの創薬アプローチが試みられているにもかかわらず、このシグレックとシアル酸の相互作用を標的とする承認された治療法はありません。たとえば、研究者らはシアル酸に結合して免疫細胞との相互作用を防ぐレクチンの開発を試みてきたが、レクチンは癌細胞表面に大量に蓄積するほど結合が強くないため、これまでのところこのアプローチはうまく機能していない。それを克服するために、スタークらは、がん細胞を標的とする抗体にレクチンを結合させて、大量のレクチンを送達する方法を開発した。そこに到達すると、レクチンはシアル酸に結合し、シアル酸が免疫細胞上のシグレック受容体と相互作用するのを防ぎます。これにより免疫反応のブレーキが解除され、マクロファージやナチュラルキラー (NK) 細胞などの免疫細胞が腫瘍に対する攻撃を開始できるようになります。「このレクチン結合ドメインは通常、比較的親和性が低いため、単独で治療薬として使用することはできません。しかし、レクチンドメインが高親和性抗体に結合している場合、レクチンドメインをがん細胞表面に到達させ、そこでシアル酸に結合してブロックすることができます」とスターク氏は言う。モジュラーシステムこの研究では、研究者らは、HER2に結合し、乳がん、胃がん、および結腸直腸がんを治療するがん治療法として承認されている抗体トラスツズマブに基づいたAbLecを設計した。 AbLecを形成するために、彼らは抗体の一方のアームをレクチン、Siglec-7またはSiglec-9のいずれかに置き換えた。研究室で増殖させた細胞を使ったテストでは、このAbLecが免疫細胞を再配線してがん細胞を攻撃し、破壊することが示された。次に研究者らは、ヒトのシグレック受容体と抗体受容体を発現するように設計されたマウスモデルでAbLecsをテストしました。次に、これらのマウスに肺に転移を形成する癌細胞を注射しました。 AbLecで治療した場合、これらのマウスはトラスツズマブ単独で治療したマウスよりも肺転移が少なかった。研究者らはまた、CD20を標的とするリツキシマブやEGFRを標的とするセツキシマブなど、他の腫瘍特異的抗体と交換できることも示した。また、免疫抑制に関与する他のグリカンを標的とするレクチンや、PD-1 などのチェックポイントタンパク質を標的とする抗体を交換する可能性もあります。「AbLecs は本当にプラグアンドプレイです。モジュール式です」とスターク氏は言います。 「レクチン受容体ファミリーの異なるメンバーを標的とするために、異なるデコイ受容体ドメインを交換することを想像することができます。また、抗体アームを交換することもできます。これは重要です。異なる癌の種類は異なる抗原を発現するため、抗体の標的を変更することで対処できます。」スターク氏やベルトッツィ氏らはヴァロラ・セラピューティクスという会社を設立し、現在AbLecの有力候補者の育成に取り組んでいる。彼らは今後2、3年以内に臨床試験を開始したいと考えている。この研究の資金の一部は、Scientific Interface のバロウズ ウェルカム基金キャリア賞、がん免疫療法協会 Steven A.…