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2025-10-31 10:00:00
体の免疫細胞を刺激して腫瘍を攻撃する薬剤を使用するがん免疫療法は、多くの種類のがんを治療するための有望なアプローチです。ただし、卵巣がんなどの一部の腫瘍には効果がありません。
より良い反応を引き出すために、MITの研究者らは、IL-12と呼ばれる免疫刺激分子を卵巣腫瘍に直接送達できる新しいナノ粒子を設計した。チェックポイント阻害剤と呼ばれる免疫療法薬と一緒に投与すると、IL-12 は免疫系ががん細胞に対する攻撃を開始するのを助けます。
研究者らは、卵巣がんのマウスモデルを研究し、この併用治療によりマウスの80パーセント以上で転移性腫瘍を除去できることを示した。その後、腫瘍の再発をシミュレートするためにマウスにさらに多くのがん細胞を注射すると、マウスの免疫細胞が腫瘍タンパク質を記憶し、再び腫瘍タンパク質を除去しました。
「本当に興味深いのは、IL-12を腫瘍空間に直接送達できるということです。そして、このナノ材料はIL-12ががん細胞の表面に担持できるように設計されているため、本質的にがんをだまして免疫細胞を刺激してがんに対して武装させることができたのです」と、MIT研究所の教授であり、MITの教職員副学長であり、コッホ統合がん研究研究所のメンバーでもあるポーラ・ハモンド氏は言う。
ハモンドとスクリップス研究所の免疫学および微生物学の教授であるダレル・アービンは、この新しい研究の上級著者であり、今日発表された 自然素材。現在ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の博士研究員である Ivan Pires PhD ’24 がこの論文の筆頭著者です。
「アクセルを踏む」
ほとんどの腫瘍は、免疫細胞を抑制するタンパク質を発現および分泌し、免疫応答が弱まる微小環境を作り出します。腫瘍細胞を殺すことができる主な役割の 1 つは T 細胞ですが、T 細胞はがん細胞によって邪魔されるかブロックされ、腫瘍を攻撃することができません。チェックポイント阻害剤は、免疫抑制タンパク質を除去することで免疫システムのブレーキを外し、T細胞が腫瘍細胞を攻撃できるようにするために設計されたFDA承認の治療法です。
一部の種類の黒色腫や肺がんなど、一部のがんでは、ブレーキを解除するだけで免疫系ががん細胞を攻撃するようになります。ただし、卵巣腫瘍には免疫系を抑制するさまざまな方法があるため、通常、チェックポイント阻害剤だけでは免疫応答を開始するのに十分ではありません。
「卵巣がんの問題は、アクセルを踏む人がいないことです。ですから、たとえブレーキを外したとしても、何も起こりません」とピレス氏は言う。
IL-12 は、T 細胞やその他の免疫細胞を過剰にチャージすることにより、「ガスを注入する」方法の 1 つを提供します。しかし、強力な反応を得るために必要な大量のIL-12は、インフルエンザのような症状（発熱、倦怠感、胃腸障害、頭痛、倦怠感）などの全身性炎症による副作用を引き起こす可能性があるほか、肝毒性やサイトカイン放出症候群などのより重篤な合併症を引き起こす可能性があり、重篤な場合には死に至る場合もあります。
2022年の研究で、ハモンドの研究室は、IL-12を腫瘍細胞に直接送達できるナノ粒子を開発した。これにより、薬剤の注射時に見られる副作用を回避しながら、より大量の投与が可能になる。しかし、これらの粒子は腫瘍に到達した後にペイロードを一度に放出する傾向があり、強力な T 細胞応答を生成する能力を妨げていました。
新しい研究では、研究者らはIL-12が約1週間かけてよりゆっくりと放出されるように粒子を改変した。彼らは、異なる化学リンカーを使用して IL-12 を粒子に結合することでこれを達成しました。
「当社の現在の技術では、放出速度をより制御できるように化学を最適化しており、それにより有効性が向上しました」とピレス氏は言います。
この粒子は、リポソームとして知られる小さな脂肪滴で構成されており、IL-12 分子が表面に結合しています。この研究では、研究者らはマレイミドと呼ばれるリンカーを使用してIL-12をリポソームに結合させた。このリンカーは、体内のタンパク質によって切断されやすく、早期放出につながる前世代の粒子で使用されていたリンカーよりも安定しています。
粒子が適切な場所に確実に到達するように、研究者らはポリ-L-グルタミン酸（PLE）と呼ばれるポリマーの層で粒子をコーティングし、卵巣腫瘍細胞を直接標的とするのに役立ちます。粒子が腫瘍に到達すると、粒子はがん細胞の表面に結合し、そこで徐々にペイロードを放出し、近くの T 細胞を活性化します。
消える腫瘍
研究者らはマウスを使った試験で、IL-12を運ぶ粒子が腫瘍を攻撃するT細胞を効果的に動員して刺激できることを示した。これらの研究に使用されたがんモデルは転移性であるため、腫瘍は卵巣だけでなく、腸、肝臓、膵臓、その他の臓器の表面を含む腹腔全体に発生しました。肺組織にも腫瘍が見られることもありました。
まず、研究者らはIL-12ナノ粒子を独自にテストし、この治療によりマウスの約30パーセントで腫瘍が除去されたことを示した。彼らはまた、腫瘍環境に蓄積する T 細胞の数が大幅に増加していることも発見しました。
次に、研究者らはその粒子をチェックポイント阻害剤とともにマウスに与えた。この二重治療を受けたマウスの 80% 以上が治癒しました。これは、免疫療法や卵巣がんに通常使用される化学療法薬に対して耐性が高い卵巣がんのモデルを研究者らが使用した場合でも発生した。
卵巣がん患者は通常、手術とその後の化学療法で治療されます。これは最初は効果があるかもしれませんが、手術後に残ったがん細胞は多くの場合、新たな腫瘍に成長する可能性があります。腫瘍タンパク質の免疫記憶を確立することは、その種の再発を防ぐのに役立つ可能性があります。
この研究では、最初の治療から5か月後に治癒したマウスに研究者らが腫瘍細胞を注射したところ、免疫系はまだ細胞を認識して殺すことができた。
「同じマウスでがん細胞が再び発生する可能性は見られません。これは、それらの動物で免疫記憶が発達していることを意味します」とピレス氏は言う。
研究者らは現在、MITのデシュパンデ技術革新センターと協力して会社を設立し、ナノ粒子技術をさらに発展させたいと考えている。で 勉強 今年初めに発表されたハモンドの研究室は、このタイプのナノ粒子の大規模生産を可能にする新しい製造アプローチを報告しました。
この研究は、国立衛生研究所、マーブルナノ医療センター、デシュパンデ技術革新センター、MGH、MIT、ハーバード大学のラゴン研究所、および国立がん研究所からのコッホ研究所支援（コア）助成金によって資金提供された。
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