特定の抗がん治療の有効性を高めながら、化学療法の毒性作用からニューロンを保護できる新しい分子が発見され、動物において有望な結果が得られました。開発を継続し、人体での研究を行うために新興企業が設立されました。
手や足のチクチク感、灼熱感、痛み、感度の低下、しびれ感…末梢神経障害は化学療法の最も一般的な副作用の 1 つであり、悪影響を及ぼします。 患者の最大90％ 特定の治療のために。重症度により、医師は化学療法の投与量を調整したり、さらには減量したりすることがありますが、これにより効果が低下する可能性があります。
4 人に 1 人のケースでは、この神経損傷は治療終了後数か月、場合によっては数年も持続します。そして、たとえ髪の毛が生えてきて、吐き気や倦怠感が消えたとしても、彼らは毎日患者に、自分ががんに罹患したことを思い出させます。たとえ病気が克服されたとしても、忘れられる権利はない
現在までのところ、化学療法セッション中に手袋と冷却靴を着用すること（常に効果的であるとは限らず、しばしば不快な方法である）を除けば、予防治療は存在しません。一部の緩和薬は痛みを軽減するために使用されますが、効果はそれほど高くありません。
私たちのチームは、アメリカとフランスの研究者と協力して、特定の抗がん治療の有効性を高めながら、化学療法の毒性作用からニューロンを保護できるCarba1と呼ばれる化合物の発見という重要なマイルストーンに到達したところです。 この作品は雑誌に掲載されたばかりです 科学の進歩。
1 つの分子、2 つのターゲット
Carba1 は、ノルマンディー医薬品研究研究センターの研究者によって開発された分子クラスであるカルバゾールファミリーに属します (セルム）と私たちは10年以上協力してきました。
私たちの研究は、Carba1 が 2 つの主要な標的に作用することを実証しました。
まず、Carba1 は微小管の構成要素であるチューブリンと相互作用します。細胞のニーズに応じて、これらのレンガは集まって、細胞分裂中に染色体を引っ張って分離できる「ケーブル」を形成したり、分子モーターが栄養素を輸送したりミトコンドリアなどの細胞小器官が移動したりする「レール」を形成して、細胞全体にエネルギーと資源を確実に分配することができます。
この輸送システムは、延長が 1 メートルを超える長さに達することもある神経細胞、たとえば脊髄近くの脊髄神経節から始まり足の皮膚を神経支配するニューロンでは特に重要です。パクリタキセル (タキソール) やドセタキセル (タキソテール) などの多くの抗がん剤は、腫瘍細胞の増殖を阻止するためにすでにこれらの構造を標的にしています。しかし、この行為には結果が伴わないわけではありません。成分の輸送を微小管に依存しているニューロンも影響を受け、これが神経障害の主な原因の 1 つとなります。
我々は、Carba1 が微小管を微妙に修飾すること、つまり微小管の末端を破壊し、パクリタキセルの結合を促進することを示しました。この相互作用により、使用する抗がん剤の用量を減らすことができます。 腫瘍に対する有効性を失うことなく。
しかし、それだけではありません。
より回復力のあるニューロン
次に、Carba1 の特性をさらに詳しく調べると、Carba1 が別の面、つまりエネルギー代謝にも作用していることがわかりました。ニューロンは最もエネルギーを消費する細胞の 1 つであり、 生体エネルギー障害 神経変性に寄与する主な要因の 1 つと考えられています。
私たちの結果は、Carba1 が主要な酵素であるニコチンアミド ホスホリボシルトランスフェラーゼ (NAMPT) を直接活性化し、エネルギー生成に重要な分子である NAD⁺ の生成を促進することを示しています。結果: ニューロンは代謝ストレスに対する耐性が高まり、化学療法剤の攻撃に対してよりよく耐えられるようになります。
私たちは、神経障害を誘発することが知られている 3 つの化学療法剤に曝露された神経培養物に対する Carba1 の神経保護効果を確認しました。 経由 さまざまなメカニズム: パクリタキセル (微小管を標的とする)、シスプラチン (アルキル化剤）およびボルテゾミブ（の阻害剤） プロテアソーム）。
滑らかで活発な神経突起伸長が伸長する対照培養とは異なり、これらの薬物で処理された培養では、伸長は変性プロセスの特徴である断片化した外観を示します。一方、Carba1 の存在下でニューロンをこれらの同じ処理にさらした場合、その伸長は無傷のままであり、未処理培養の伸長と区別できません。これらの観察は、Carba1 がこれらの神経毒性物質によって誘発される変性からニューロンを効果的に保護することを示しています。
動物における有望な結果
さらに進むために、クレルモンフェランのデビッド・バライサック博士によって開発されたパクリタキセルで治療されたラットの神経障害モデルでCarba1をテストしました（ニューロドルユニット）。この治療は皮膚の過敏症を引き起こします。ラットは足への非常に軽い圧力に反応しますが、これは神経因性疼痛の兆候です。組織学的分析では、表皮内の神経終末の減少も示されており、血液中には神経変性のマーカーである NfL (神経フィラメント軽鎖) のレベルが高くなっています。
Carba1 を治療前および治療中に投与すると、これらの変化は消失します。つまり、神経は無傷のままであり、NfL 濃度は正常なままであり、動物の皮膚感受性は変化しません。言い換えれば、Carba1 はパクリタキセル誘発変性からニューロンを保護します。 Carba1 は腫瘍の増殖に影響を与えないという安心できる兆候です。
ニューロンと同様、がん細胞も大量のエネルギーを消費します。したがって、Carba1 には腫瘍促進効果がなく、パクリタキセルの有効性を低下させないことを検証することが不可欠でした。これを調べるために、移植腫瘍を有するマウスに Carba1 を単独で、または治療用量のパクリタキセルと組み合わせて投与しました。結果は明らかです。Carba1 はいかなる毒性作用も引き起こさず、動物の一般的な健康状態を変化させず、腫瘍の増殖を刺激しませんでした。また、パクリタキセルの抗がん作用を妨げません。
より忍容性の高い治療への新たな道
この発見は、めったに組み合わせられない 2 つの効果を組み合わせているため、特にエキサイティングです。
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パクリタキセル（タキサン）系抗がん剤の用量を減らすことでその有効性を強化する。
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神経を温存し、治療中および治療後の患者の生活の質を向上させます。
人間での臨床試験を検討する前に、いくつかのステップが不可欠です。まず動物における Carba1 の安全性を確認し、最小有効量と最大耐量を決定する必要があります。最後に、ヒトへの投与に適した製剤を開発する必要がある。
この使命は現在スタートアップに委ねられています サコールこの研究の成果であり、私はその共同創設者の一人です。これらのマイルストーン（技術的課題や資金調達に応じて、少なくとも5年かかると予想される）が計画通りに進めば、Carba1は化学療法誘発性神経障害に対する最初の予防治療となる可能性があり、これは患者のがん治療の経験方法を変える大きな進歩となる可能性がある。
Carba1 は、化学、神経生物学、腫瘍学のインターフェースにおける革新を体現しています。この小分子は、神経細胞の保護と治療効果の強化を組み合わせることで、最終的にはがん治療と生活の質を調和させることができるでしょう。がんと神経因性疼痛という二重の試練に直面している何百万人もの患者にとって、これは具体的で有望な希望を表しています。
#患者のほぼ90が苦しんでいる末梢神経障害と戦う有望なフランスの分子