壊れたDNA修復ツールが老化を加速させる

DNA は細胞核内にしっかりと詰まって保護されていますが、通常の代謝プロセスや放射線や化学物質などの外部ストレス要因による損傷によって常に脅かされています。これに対抗するために、細胞は修復機構の精巧なネットワークに依存しています。これらのシステムに障害が発生すると、DNA 損傷が蓄積して細胞機能が損なわれ、がん、老化、変性疾患の原因となる可能性があります。

DNA 損傷の特に深刻な形態の 1 つは、タンパク質が DNA に結合する、いわゆる DNA-タンパク質架橋 (DPC) です。 DPC は、アルコールの摂取、ホルムアルデヒドやその他のアルデヒドなどの物質への曝露、または DNA の複製や修復に関与する酵素によるエラーによって発生する可能性があります。 DPC は DNA 複製を停止させることで細胞分裂中に重大なエラーを引き起こす可能性があるため、DNA とタンパク質の架橋はゲノムの完全性に対して重大な脅威をもたらします。

酵素 SPRTN は、DNA とタンパク質の架橋を切断することによって DPC を除去します。たとえば突然変異の結果として生じるSPRTNの機能不全は、10代で骨変形や肝臓がんを発症しやすくする可能性があります。この稀な遺伝性疾患は、ルイス・アールフス症候群として知られています。その根本的なメカニズムはまだ十分に理解されておらず、特別な治療法もありません。

今回、ゲーテ大学生化学第二研究所のイヴァン・ジキッチ教授率いる研究チームは、機能的なSPRTN酵素の喪失が細胞核への損傷したDNAの蓄積につながるだけではないことを実証した。彼らは、細胞培養実験と遺伝子改変マウスを使って、さらに、核からのDNAが細胞の内部である細胞質にも漏れ出すことを発見しました。

細胞質内の DNA は、通常、侵入したウイルスや細菌、または悪性形質転換に由来するため、細胞によって危険信号として認識されます。したがって、細胞質 DNA は、いわゆる cGAS-STING シグナル伝達経路を開始することにより、細胞内の防御機構を活性化します。さらに、細胞は免疫細胞を引き寄せるメッセンジャー物質を放出し、慢性炎症を引き起こします。

フランクフルト主導の研究チームは、この慢性炎症反応がマウスの胎児で特に顕著であり、成体になっても特に肺と肝臓で持続することを観察した。その結果、マウスは早期に死亡するか、ルイス・アールフス症候群の人々に見られるものと同様の早期老化の兆候を示しました。関連する免疫応答をブロックすると、症状の多くが軽減されました。

「修復されていない DNA とタンパク質の架橋は、より広範な全身的な影響を及ぼします」とジキッチ氏は説明します。 「それらはゲノムの安定性を損なうだけでなく、寿命に大きな影響を与える慢性炎症を引き起こします。」

「ルイス・アールフス症候群に加えて、DNA-タンパク質架橋が重要な役割を果たす他の稀な遺伝病もあります。私たちの研究により、これらの疾患に対する将来の治療アプローチにも重要な基礎を築きました。これらの稀な疾患の根底にあるメカニズムを研究することで、DNA損傷、炎症反応、生物の寿命の間の新たな関連性を発見しました。これは、疾患の理解にも貢献します。」老化の生物学。」

研究プロジェクトのパートナーには、ライン・マイン大学連合（RMU）内のゲーテ大学とヨハネス・グーテンベルク大学マインツ（分子生物学研究所／ペトラ・ベリ教授、輸血医学研究所／ダニエラ・クラウゼ教授）、トランスレーショナルがん研究ドイツコンソーシアム（DKTK）、ドイツがん研究センター（DKFZ）、EPFLローザンヌ、シャリテ・ベルリン、ベルリン大学が含まれる。ケルンとスプリット（クロアチア）。

トマスコビッチ I、プリエト ガルシア C、ボスコビッチ M、グルマック M、ツァイ TL、モズラー T、キャッスル R、ラスホール R、アンドラーデ J、ホフマン G、ジャコミン AC、ペレイラ RS、サークル オブ E、ワクスムット L、ベリア P、ハスクサー M、アブブラッサー A、クラウス DS、ポテント M、パパサニン S、テルジッチ J、ディキッチ I。
DNA-タンパク質の架橋は、cGAS-STING による早期老化と胎児致死を促進します。
科学。 2026 1 月 29;391(6784):eadx9445。土井： 10.1126/science.adx9445