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土壌に見られる数百の新しい細菌と2つの潜在的な抗生物質が

ほとんどの細菌は研究室で培養することはできません - それは薬にとって悪いニュースでした。私たちの最前線の抗生物質の多くは微生物に由来していましたが、抗生物質耐性の広がりと薬物パイプラインが乾燥するにつれて、足の下の土壌には、未開発の救命化合物の広大な隠れた貯水池があります。 現在、研究者はこの微生物の金鉱にアクセスする方法を開発しています。 Nature Biotechnologyに掲載された彼らのアプローチは、以前に隠された微生物のゲノムをつなぎ合わせて、生物活性分子のゲノムを採掘するために、土壌から非常に大きなDNA断片を直接抽出することにより、研究室で細菌を栽培する必要性を回避します。 単一の森林サンプルから、チームはこれまでに見たことのない数百の完全な細菌ゲノムと、2つの新しい抗生物質リードを生成しました。この調査結果は、新薬の鉛のために培養不可能な細菌を精査するためのスケーラブルな方法を提供し、私たちの環境を形作る広大で未知の微生物フロンティアを露出させます。 「私たちはついに、以前は人間にアクセスできなかった微生物の世界を見る技術を持っています」と、ロックフェラーの遺伝的にエンコードされた小分子の研究室の責任者であるショーン・F・ブレイディは言います。 「そして、私たちはこの情報を見ているだけではありません。すでに潜在的に有用な抗生物質に変えています。これは槍の一角にすぎません。」 バクテリアを狩るとき、土壌は明らかな選択です。地球上の細菌の最大の生物多様性貯留層です。その1杯には、数千の異なる種が含まれている場合があります。私たちの抗生物質のほとんどを含む多くの重要な治療薬は、実験室で栽培できる土壌細菌のごく一部で発見されました。土壌は安く汚れています。 しかし、私たちは地球に詰め込まれた何百万もの微生物についてほとんど知りません。科学者は、これらの隠された細菌が新しい治療薬の未開発の貯水池だけでなく、微生物が気候、農業、そして私たちが住んでいるより大きな環境をどのように形成するかについての手がかりを保持していると疑っています。 「私たちは最終的にそれらを見たかった。」 その垣間見ることには、いくつかのアプローチをまとめることが含まれます。まず、チームは、土壌から直接高品質のDNAフラグメントを分離する方法を最適化しました。この進歩を、新たな長期にわたるナノポアシーケンスとペアリングすることで、ブレイディラボのポスドク研究員であるJan Burianは、以前の既存の技術が管理できるよりも200倍長い数万個の塩基対である連続したDNAの連続的な伸びを生成することができました。土壌DNAには、膨大な数の異なる細菌が含まれています。このような大きなDNAシーケンスが機能しないと、その複雑な遺伝的パズルを異なる細菌の完全で隣接するゲノムに解決することは非常に困難でした。 「以前に利用できる数百万の小さなスニペットよりも、より大きなDNAから全ゲノムを組み立てる方が簡単です」とブレイディは言います。 「そして、それはあなたの結果に対するあなたの自信に劇的な違いをもたらします。」 抗生物質のようなユニークな小分子は、バクテリアが生成することは「天然産物」と呼ばれます。新しく発見されたシーケンスを生物活性分子に変換するために、チームは合成バイオインフォマティック天然産物（SynBNP）アプローチを適用しました。彼らは、自然産物の化学構造をゲノムデータから直接予測し、ラボで化学的に合成しました。 SynBNPアプローチにより、Bradyと同僚は、2つの強力な抗生物質を含む、培養されていない細菌からの遺伝的青写真を実際の分子に変えることができました。 Bradyは、スケーラブルであり、微生物学の新しい時代を開始できる3段階の戦略として、拡張可能であり、土壌を越えた土壌を越えた事実上すべてのメタゲノム空間に適応できる方法について説明しています。 単一の森林土壌サンプルに適用されたチームのアプローチは、2.5テラベースペアのシーケンスデータを生成しました。彼らの分析では、何百もの完全な隣接する細菌ゲノムが明らかになりました。その99％以上は科学にとってまったく新しいものであり、細菌の16の主要枝から特定されたメンバーが特定されました。 発見された2つのリード化合物は、強力な抗生物質に変換される可能性があります。エルタシジンと呼ばれる1つは、脂質カーディオリピンとの珍しい相互作用を通じて細菌膜を破壊し、最も困難な薬物耐性細菌でさえ効果的です。もう1つは、トリギンタミシンは、まれな抗菌標的であるCLPXとして知られるタンパク質の折り畳み運動に作用します。 ブレイディは、これらの発見が始まりに過ぎないことを強調しています。この研究は、以前にアクセスできない微生物ゲノムを、生物を培養せずに大規模な生物活性分子のために解読およびマイニングできることを示しています。微生物暗黒物質の遺伝的可能性のロックを解除すると、生態系を維持する隠れた微生物ネットワークへの新しい洞察も提供する可能性があります。 「私たちは主に治療薬として小分子に興味がありますが、医学以外の用途があります」とブリアンは言います。 「培養可能な細菌を研究することは、現代の世界を形作り、最終的に文化されていない多数派を見ることとアクセスに役立つ進歩をもたらしました。 Burian J、Boer RE、Cross and Morales A、Ziang L、Bhatacharjee A、Panfil C、Ternei MA、Brady SF。 土壌メタゲノムのテラベーススケールの長期読みにわたるシーケンスによって発掘された生物活性分子。 NAT Biotechnol。…