合成化合物にタグを付けるユビキチンの能力は、創薬への新しい道を提供します

小さくても強力：ユビキチンは、細胞内のタンパク質の寿命と分布を制御しますが、他の細胞成分との形状、機能、または相互作用を決定することもできます。ユビキチンリガーゼは、数万の分子間で関連するタンパク質を確実に認識し、正しい指示を付与するため、このプロセスの鍵です。この正確なタグ付けルーチンの破壊は、細胞プロセスや癌などの疾患の故障を引き起こす可能性があります。

逆に、薬物はユビキチンリガーゼを調節し、分解のためにユビキチンを含む特定の疾患促進タンパク質にタグを付けるように指示するように設計できます。ただし、この原則は現在、600を超えるヒトユビキチンリガーゼのいくつかにのみ適用されます。

ユビキチンリガーゼHuWe1は、腫瘍および神経発達障害において重要な役割を担う治療戦略の興味深いが、非難されていない標的です。薬物様化合物は科学的研究におけるHUWE1を阻害するために使用されていますが、その作用メカニズムは不明のままであり、潜在的な治療薬への進歩を妨げています。

挑戦的な発見プロセス

学際的な科学のためのMPIでSonja Lorenzが率いるチームは、これらの化合物が作用する予期しないメカニズムを解明しました。学際的なアプローチを使用して、研究者はタンパク質生化学、細胞生物学、クリック化学を組み合わせました。

プロジェクトの成功のための他の重要な方法は、チュービンゲン大学のマティアス・ゲーリンガーが率いる薬化学者からのテーラーメイド分子合成、およびヘニングウルラブの研究グループによる質量測定測定と、ヘルムートグラブラーの部門のMPI、Lorenz empenhasizeの同僚による分子ダイナミクスシミュレーションによるものでした。

抑制の代わりに競争

「HuWe1阻害剤として販売されている薬物様化合物は、実際にこの酵素と相互作用することがわかりましたが、阻害しません。むしろ、HuWe1は化合物自体を標的分子として認識し、ユビキチンでタグ付けします」とロレンツは報告します。

「薬物様化合物が試験管内の天然標的タンパク質に過剰に供給されると、ユビキチンを消費します。薬物様化合物と標的タンパク質との間のこの競合は、以前はHUWE1阻害と誤解されていたものです」 自然コミュニケーション。

チームはまた、合成化合物が生細胞のユビキチンでタグ付けされていることを初めて実証することに成功しました。ただし、ここの状況は、試験管よりもはるかに複雑です。

「細胞では、Huwe1は化合物のユビキチン化を促進しますが、それを排他的に駆動するものではありません」と、この研究の別の主執筆者であるバーバラ・オースは説明します。これは、HuWe1以外の細胞ユビキチン化酵素がユビキチンで薬物様分子にもタグを付けることができることを意味します。ユビキチンシグナルは以前はタンパク質、糖、および細胞内の他の生体分子でしか観察されていなかったが、合成化合物では観察されていなかったため、この発見は根本的に重要です。

「新しい基質スペクトルは、ユビキチン分野の治療およびバイオテクノロジーのアプリケーションに特に興味深いものです。私たちの発見は、細胞のユビキチンシステムを調節し、疾患プロセスに影響を与える新しい分子ツールを開発するための具体的な戦略を提供します」とロレンツは説明します。