ノルウェーの研究者によると、急性骨髄性白血病 (AML) の化学療法を開始してからわずか 24 時間後に末梢血細胞のタンパク質の変化を調べることで、5 年生存率を予測でき、治療法を変更できる可能性があります。
彼らは、AML患者と健常対照者からの末梢血サンプルを研究し、2つのグループ間で異なる細胞のクラスターがいくつかあり、1つの細胞タイプがAMLサンプルでのみ増殖していることを発見しました.
結果は、オンラインで 1 月 7 日に公開されました。 ネイチャー・コミュニケーションズ、24時間でこれらの細胞の細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1 / 2のレベルが高い患者は、2年と5年の両方で全生存率が悪いことを明らかにしました。
「我々は、このタンパク質が癌細胞の化学療法に対する耐性の原因であり、応答者と非応答者を区別するために使用できると考えています」と、第一著者のベネディクテ・ショー・ティスレヴォル博士は述べた。 、ベルゲン、ノルウェー、声明で。
「これはがんを理解する上で重要な鍵であると考えています。私たちの目的は、この情報を使用して、治療に反応しない患者の治療を早期に変更することです。」
調査の詳細
AML は、多数の遺伝子異常と全生存率の低さが特徴である、と研究者は述べています。 新たに診断された適合患者に対する標準治療は、アントラサイクリンとシタラビンによる併用化学療法です。
初期の寛解率は 80% に達することもありますが、40% 以上の患者にとって再発は「課題」です。 AML 患者の最大 60% がシグナル伝達経路に変異を持っていると推定されており、化学療法の開始から「数時間以内」に遺伝子発現の変化が認められており、これには細胞死と生存の調節が含まれます。
しかし、「白血病患者を治療する場合、患者が治療に反応しているかどうかを迅速に追跡することは困難です」とTislevoll氏は述べた.
レスポンダーとノンレスポンダーの早期発見を促進するツールは、「治療戦略を早期に変更し、不必要な副作用を回避するための患者固有の情報を医師に提供することにより、がん患者の生存率を改善するために不可欠になるだろう」と著者らはコメントしている.
AML の腫瘍内不均一性が単一細胞解像度の必要性を強調しているため、研究者は質量分析法を使用して、この疾患と新たに診断され、過去 24 時間以内に標準化された導入化学療法を開始した 32 人の患者からの末梢血サンプルを研究しました。
サンプルは、化学療法開始の直前、4 時間後、および 24 時間後に採取されました。 さらに、健康なボランティアからの4つの末梢血サンプルと3つの骨髄サンプルを参照サンプルとして使用し、さらに7人の健康なドナーからの末梢血サンプルを対照群として使用しました。
サンプルは、細胞内シグナル伝達ネットワークを保存するために採取されてから 20 分間処理され、その後、21 の表面マーカーと 15 の細胞内マーカーの抗体パネルで染色されました。
患者の年齢の中央値は 56.3 歳でした。 男性19名、女性13名でした。
研究者らは、末梢血サンプルを分析して、主要な健康な細胞集団を AML 芽球細胞から区別できる細胞の 10 のメタクラスターを特定しました。 これらの 1 つである MC9 は骨髄性表現型を持ち、すべての AML 患者と健康な人の骨髄で拡大しましたが、健康な末梢血では拡大しませんでした。
LASSO Cox 回帰モデルは、MC9 細胞における 24 時間でのリン酸化 (p-)ERK1/2 のレベルが、2 年全生存率の最も重要な予測因子であることを明らかにしました (調整済み P = .0004)、および 5 年全生存期間 (調整済み P = .0003)。
患者コホートを 24 時間の p-ERK1/2 レベルの中央値で分割すると、チームは、MC9 細胞のレベルが高い患者は 2 年で有意に悪化することを発見しました (P = .0048) および 5 年全生存期間 (P = .0015) 中央値よりも低いレベルのものよりも。
European Leukemia Net 2017 リスク分類、年齢、診断時の白血球数、および同種幹細胞移植を考慮したさらなる Cox 回帰分析では、MC9 細胞の 24 時間での末梢 ERK1/2 レベルが唯一の予測マーカーであることが示されました。 5 年全生存期間 (P = .000581)。
興味深いことに、治療前の評価と化学療法開始後 24 時間の間の末梢 ERK1/2 レベルの低下の程度も、5 年全生存の予測因子でした (P = .0333)。
研究者らはまた、2 番目に重要なマーカーは、化学療法開始から 24 時間後の MC9 細胞における p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) リン酸化のレベルであることも発見し、 P = .0013) および 5 年全生存率 (調整済み P = .0005)。
さらなる研究により、化学療法開始から 24 時間後に p-ERK1/2 レベルが高い患者では、MAPK 標的遺伝子の発現が誘導され、p38 標的 MAPK 活性化プロテインキナーゼ 2 が増加することが示されました。
この研究は、EU ERA PerMed AML_PM、ノルウェー研究評議会、Solveig & Ole Lunds Legacy の Norwegian Cancer Society、Øyvinn M から提供された助成金によって支援されました。 φ lbach-Petersens Fund for Clinical Research、Western Norway Health Authority、および Norwegian Health Authority South-East。 ノルウェー研究評議会のセンター オブ ザ エクセレンスの資金計画を通じて部分的に支援されました。 著者は、関連する金銭的関係を報告していません。
一般的なナット。 2023 年 1 月 7 日オンライン公開。全文
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