分子状の「瞬間接着剤」ががんの創薬プラットフォームとしての可能性を示す

本日、セントジュード小児研究病院の科学者らは、多くの種類の癌、特に急性骨髄性白血病（AML）に対して幅広い活性を持つ化合物であるSJ3149に関する研究を発表した。 SJ3149 は、がん関連タンパク質カゼインキナーゼ 1 α (CK1α) にくっついて破壊します。 この発見はNature Communications誌に報告された。

「私たちは分子瞬間接着剤を作りました」とセント・ジュード化学生物学・治療学部の上級共著者であるゾラン・ランコビッチ博士は語った。 「SJ3149 は、クラス初の強力かつ選択的な CK1α 分解剤であり、in vitro と in vivo の両方の癌モデルで有効性を示します。」

分子接着剤は、細胞の自然なタンパク質リサイクル機構をハイジャックすることによって作用します。 分子接着剤は、プロテアソーム分解と呼ばれるプロセスを通じて、標的タンパク質を破壊対象としてマークする酵素に標的タンパク質をリクルートします。 従来の小分子阻害剤ではうまく標的にできない多くのがん関連タンパク質にとって、分子接着剤は実行可能な治療法となる可能性があります。 このため、セントジュード大学の科学者たちは分子接着剤の大規模な独自ライブラリを開発し、それをさまざまながん細胞株に対してスクリーニングし、最初のヒットを発見しました。

研究者らが特定したヒットを最適化すると、得られた SJ3149 分子は、同様の化合物よりも高い効力と少ないオフターゲット効果を示しました。 SJ3149 は、分子接着剤であっても優れた広範な抗がん活性を示したため、「瞬間接着剤」というあだ名が付けられました。 この化合物はまた、承認された抗がん剤の一種であるマウスダブルミニッツ2（MDM2）阻害剤と同様のプロファイルを有するようであり、臨床的有用性がある可能性があることをさらに示している。

分子接着剤発見のためのプラットフォーム

分子接着剤は、以前は治療不可能だったタンパク質を標的にすることができるため、新しい治療法を見つけるための有望な井戸です。 しかし、これらの分子を見つけて臨床用途に適応させることは困難でした。 このような分子を特定して精製することで、セント ジュードのアプローチがこの発見プロセスを加速できるという概念の証拠が得られます。

「私たちの研究は、他の標的に対して同様の研究を実施するための青写真を提供します」と共著者であるセント・ジュード化学生物学・治療学部のマーカス・フィッシャー博士は述べた。 研究者たちはこの化合物を発見し、合理的な設計によって変更し、その有効性をテストしました。 この化合物がどのようにうまく機能するのかを理解するために、フィッシャーらのグループは、標的タンパク質と、分解のためにタンパク質にタグを付ける役割を担う細胞の機構であるタンパク質ユビキチンリガーゼ装置に結合したSJ3149との大きな複合体を結晶化した。

「この化合物の利点は、CK1αと直接相互作用することであることがわかりました」とフィッシャー氏は説明した。 「SJ3149は、CK1αを細胞分解機構の目印となる酵素に到達させて直接接続し、この化合物の高い分解効率の理論的根拠を提供します。」

このような化合物が原子レベルでどのように機能するかを理解することで、分子接着剤の合理的な設計への道が開かれる可能性があります。

「これは、化学物質を取り出し、有効性と細胞活動を理解するために構造的および機構的な洞察を得る完璧な例です」と、共同責任著者であるセント・ジュード病理学科の医師兼科学者であるジェフリー・クルコ医学博士は述べた。 AMLについて。 「現段階では、これはまだリード化合物にすぎませんが、さまざまな小児がんを治療するための別の潜在的な選択肢に発展する可能性があり、非常に興味深いことです。」

化合物の作成には大規模な共同作業が必要でした。 この研究には、分子接着ライブラリの設計、合成、スクリーニング、構造に基づく医薬化学の最適化、患者由来のがん細胞での検査が含まれます。 これは、ランコビッチ、フィッシャー、Klco の研究室の専門知識を結集し、社内外の協力者と連携してのみ可能でした。 このアプローチは、さらなる発見の基礎として使用できるようになりました。

「ケミカル生物学は分子接着剤による新たなパラダイムに入った」とランコビッチ氏は語った。 「この研究により、我々は癌治療に有望な新規分子接着剤を特定するためのパイプラインを確立しました。」

西口 G、マスシブローダ LG、ヤング SM 他
選択的 CK1α 分解物質は、広範囲のヒト癌細胞株に対して抗増殖活性を発揮します。
Nat Commun 15, 482, 2024.doi: 10.1038/s41467-024-44698-1