分子がアルツハイマー病モデルマウスの認知機能と記憶力を回復

新しい 勉強UCLA Healthの研究者らが特定し合成した分子は、脳の記憶回路を効果的に活性化させることで、アルツハイマー病の症状を示すマウスの認知機能を回復させることが示された。

研究著者らは、人間にも同様の効果があることが証明されれば、候補化合物は記憶力と認知力を回復させる能力においてアルツハイマー病治療薬としては新しいものとなるだろうと述べた。

「市場にはこのようなものはなく、実験的にも、このような効果があることが実証されたものは実際にはありません」と、研究の筆頭著者であるドクター・オブ・ザ・イヤーは述べた。 イシュトヴァーン・モディUCLAヘルスの神経学および生理学の教授。

DDL-920という分子は、FDAが最近承認したアルツハイマー病治療薬とは異なる働きをする。 レカネマブ アデュカヌマブはアルツハイマー病患者の脳内に蓄積する有害なプラークを除去する。このプラークを除去すると認知機能の低下速度が遅くなることが分かっているが、記憶力や認知機能の障害は回復しない。

「脳にプラークは残らないかもしれないが、神経回路や神経機構の病理学的変化はすべて修正されない」とモディ氏は語った。

ジャーナルに掲載された研究では、 米国科学アカデミー紀要UCLAのイシュトヴァン・モディ博士と博士率いる研究者らは、 ヴァルギース・ジョン神経学教授であり、創薬研究所（DDL）の所長でもある。 メアリー・S・イーストン・アルツハイマー病研究・ケアセンター 比喩的に言えば、脳の記憶回路のスイッチをオンに戻すことができる化合物を見つけようとした。

交通信号機と同様に、脳はさまざまな機能を開始したり停止したりするために、さまざまなリズムで電気信号を発している。ガンマ振動は最も高い周波数のリズムの 1 つであり、認知プロセスとワーキング メモリ (電話番号を記憶するのに使用されるメモリの種類) の基礎となる脳回路を調整することがわかっている。軽度認知障害などのアルツハイマー病の初期症状がある患者は、ガンマ振動が減少していることがわかっていると、モディ氏は述べた。

他の研究では、神経調節技術を使ってガンマ波を刺激し、記憶を回復させようとした。猫の喉を鳴らす周波数と同程度の40Hzの聴覚、視覚、経頭蓋磁気刺激は脳内のプラークを溶解させる効果があったが、やはり顕著な認知機能の向上は見られなかったとモディ氏は述べた。

この最新の研究で、モディ氏と彼のチームは、別の観点からこの問題に取り組もうとした。外部のツールを使ってこれらの記憶回路を活性化できなかったとしても、分子を使って内部からこれらの電気リズムを刺激する方法があるかもしれない。

具体的には、特定の高速発火ニューロンを標的とする化合物が必要でした。 パラブアルブミン 介在ニューロンはガンマ振動を発生させ、記憶や認知機能に重要な役割を果たします。しかし、これらのニューロンにある特定の化学受容体は GABA と呼ばれる化学伝達物質に反応し、ブレーキ ペダルのように機能して、これらのニューロンによって引き起こされるガンマ振動を軽減します。

モディ、ジョン、および彼らのチームは、これらの受容体に拮抗し、ニューロンがより強力なガンマ振動を維持できるようにする化合物 DDL-920 を特定しました。

これが実際に記憶力と認知力の向上につながるかどうかをテストするために、研究者らはアルツハイマー病の症状を持つように遺伝子操作されたマウスを使用しました。

アルツハイマー病モデルマウスと野生型マウスの両方が、バーンズ迷路でベースライン認知テストを受けました。バーンズ迷路は、視覚的な手がかりに囲まれ、脱出口が 1 つある円形のプラットフォームです。この迷路は、げっ歯類が脱出口の位置をどれだけよく学習し、記憶できるかを測定するために使用されます。

初期試験の後、研究者らはアルツハイマー病モデルマウスに DDL-920 を 2 週間にわたり 1 日 2 回経口投与しました。投与後、アルツハイマー病モデルマウスは野生型マウスと同程度の速度で迷路の脱出口を思い出すことができました。さらに、投与を受けたマウスは 2 週間にわたり、異常な行動、多動、その他の目に見える副作用を一切示しませんでした。

モディ氏は、この治療はマウスでは効果的だったが、人間でも安全かつ効果的かどうかを判断するには、さらに多くの研究が必要だと述べた。最終的に効果があると証明されれば、この薬は、うつ病、統合失調症、自閉症スペクトラム障害など、ガンマ振動が減少する他の病気や健康状態の治療にも影響を与える可能性があるとモディ氏は述べた。

「この研究は斬新であり、これまで取り組まれたことのない作用機序であるため、私たちは非常に熱心に取り組んでいます」とモディ氏は語った。

論文：治療用小分子がγ振動を増強し、アルツハイマー病モデルマウスの認知・記憶を改善する、Wei et al.、 米国科学アカデミー紀要、第121巻、第33号、2024年、 https://doi.org/10.1073/pnas.2400420121