白血球、つまり白血球は、外来生物や粒子に対する身体の第一線と第二線の防御線です。 しかし、臨床的に有用な目的でこれらの細胞の生成と運動を標的とする薬剤はほとんどありません。 新しい研究が雑誌に掲載されました 免疫 シグナル伝達分子の状況を調査して、血流への白血球遊走の創薬可能性のある標的を特定します。
勉強： 小分子CBP/p300ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害は、内分泌ストレス応答を介して骨髄から白血球を動員する。 画像クレジット: Rost9 / Shutterstock
好中球、単球、B リンパ球などの白血球は、造血前駆細胞から骨髄および他のいくつかの特殊な臓器で形成されます。 それらは循環中に放出されるまで骨髄内に保持されます。
血液および末梢組織には 2 つの白血球区画があり、体の状態の変化に応じてサイズが変化します。 たとえば、身体が怪我、ストレス、または感染症を受けると、影響を受けた組織内の白血球の数が変化し、脅威が抑えられると正常に戻ります。
白血球の分解と、白血球が必要とされる別の部位への移動には、複数の規制段階が関与します。 これらは末梢信号に応答して中枢神経系 (CNS) で発生し、交感神経系と視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の両方が関与する神経回路によって調節されます。
これらの信号は、骨髄造血を増加させ、白血球を必要な血液やその他の組織に補充し、課題を乗り越えた後に白血球が正常レベルに戻るように働きます。
一部の病状では、この恒常性制御が失われ、骨髄不全や急性白血病などの異常な数値が引き起こされます。 しかし、血液がん、慢性炎症、または急性の過剰炎症状態のいずれであっても、白血球の生成、分解、または移動の速度を変更することによってそのような調節不全を修正するのに役立つ薬剤はまだほとんどありません。
利用可能な薬剤には、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) ファミリー、CXC モチーフ ケモカイン受容体 4 (CXCR4) アンタゴニスト (プレリクサフォー/AMD3100 など)、または非常に遅いインテグリン阻害剤などがあります。 抗原 4 (VLA4)。 例えば、G-CSFは、化学療法を受けている患者の好中球減少症を矯正するために使用されますが、好中球数が少ない急性発熱状態の患者にはあまり有用ではありません。 さらに、G-CSF は一部の患者に悪影響を引き起こす可能性があります。
この薬理学分野についてもっと知る必要性が現在の研究の動機となった。 この研究は、重度の先天性好中球減少症（SCN）と呼ばれる状態の白血病期に新たに獲得されると考えられる、E1A関連タンパク質p300（EP300またはp300）と呼ばれる小分子に焦点を当てています。
この遺伝子の機能が失われると、出生前に欠失すると血球の産生が減少しますが、その後の人生で白血球数が増加したり、白血病性白血球数が増加したりします。 これには、90% の配列相同性を持つオーソログの環状アデノシン一リン酸応答要素結合タンパク質 (CREBBP、「CBP」としても知られる) があります。この遺伝子の 8 つのドメインのうちの 1 つがヒストン アセチルトランスフェラーゼ (HAT) を担当します。活性があり、白血病性転換を引き起こす SCN の変異が含まれています。
この場合、このドメインはドラッグして「」を生成できる可能性があります。オンデマンドの白血球増加症」 さまざまな白血球コンパートメントのサイズを変更することによって。
研究は何を示しましたか?
研究者らは、小分子阻害剤A485によってCBP/p300ドメインをそのHAT活性とともに阻害すると、他のHATと比較して特にCBPとp300においてHAT酵素活性の可逆的な競合阻害が起こることを発見した。 予想通り、これにより、マウスモデルの骨髄マクロファージ内のアセチルCoAレベルが急速に上昇しました。 その結果、急速な白血球増加が起こりました。
これは用量依存的な作用であることが判明し、繰り返し投与しても衰えることはありませんでした。 別の種類の CBP/p300 HAT 阻害剤 (C646) を使用した場合にも、同じ効果が観察され、作用機序が確認されました。 逆に、このタンパク質による DNA 結合の阻害剤や、哺乳動物に見られる別の HAT の阻害剤は、白血球増加症を引き起こすことができませんでした。
マウスに注射すると血液中のA485レベルが急速に上昇し、骨髄、脂肪組織、肝臓、脾臓、腎臓に蓄積したが、脳には蓄積しなかった。 好中球、リンパ球、単球を含む白血球数も同時に増加しました。 1週間後、薬物投与の形跡は観察されず、一時的な効果が示唆された。
白血球数の増加は、G-CSF によって達成されたものと同等でしたが、好中球の方が若干速くなりました。 両方を投与した場合、好中球数が有意に増加しました。 しかし、24 時間後では、3 つの血球型すべてが G-CSF と A485 で上昇しました。
これは、G-CSF と比較して A485 の作用が短く、異なることを示しています。
観察を人間の被験者にも拡張するために、研究者らは、ルビンシュタイン・タイビ症候群（RSTS）と呼ばれる希少疾患の患者コホートからのデータを調べました。 クレブブ そして EP300 突然変異が起こります。 約 3 分の 2 では白血球数が高く、70% では HAT ドメインに変異が見られました。 予想通り、このグループは、HAT が発生しなかった他のグループよりも白血球増加症を示す可能性が高かった。
この観察には臨床上の有用性があるのでしょうか? それを確かめるために、彼らは骨髄異形成症候群（MDS）のマウスのコホートでA485の効果をテストしたところ、この小分子が白血球数を正常に保つことが判明した。 第二に、マウスモデルで一連の化学療法によって重度の好中球減少症を誘発し、A485が白血球数の急激な回復につながることを示しました。
次に、彼らはその生物を導入しました。 リステリア菌 化学療法誘発性汎血球減少症のマウスに敗血症誘発用量で投与。 好中球は、この微生物に対する免疫防御に不可欠です。 感染が始まった後、対照には溶媒と比較してA485を注射した。
ビヒクルで治療された動物は病気になり、敗血症で死亡しましたが、A485 を 1 回投与すると、治療された動物から回収される細菌が減少し、生存率が向上しました。 A485 は骨髄から白血球を動員します。これが白血球増加症のメカニズムです。 対照的に、骨髄には緊急造血はありませんでした。
白血球の異なるサブセットは、A485 によって引き起こされる異なる経路に応答しました。 これらには、G-CSF 依存性および G-CSF 非依存性の好中球増加経路の両方が関与しますが、リンパ球増加症の他の経路も関与します。
さらに、A485 投与後の血液中のグルココルチコイドのレベルの増加で見られるように、A485 は神経液性経路、特に HPA 軸を使用して白血球増加症を誘導します。 ただし、HPA の活性化によって引き起こされる白血球増加反応は、糖質コルチコイドには依存せず、HPA フィードバック シグナルの喪失によって起こる副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) などの CRHR1 調節シグナルに反応して起こります。
好中球はACTHの投与によって増加しますが、リンパ球数はグルココルチコイド遮断の場合にのみ増加します。これは、両方が異なるように制御されていることを示しています。
どのような影響があるのでしょうか?
」CBP/p300 HAT ドメインの競合的、可逆的、低分子媒介阻害は、骨髄からの急性および一過性の白血球動員を引き起こします「この薬に最適な臨床状況を特定するには、さらなる研究が必要です。好中球の急速な短期間の増加のみが必要な場合には、A485 の方が優れている可能性がありますが、骨髄における血球生成の長期的な回復には G- が必要になる可能性があります。」 ＣＳＦ。
好中球減少性敗血症患者はさまざまな時点および段階で現れるため、良好な結果を得るための投与のタイミングも定義する必要があります。 さらに、リステリア性敗血症ではなく、細菌性またはウイルス性敗血症におけるそのような薬剤の価値は未解明のままである。
しかし、初期の研究者らによって報告されているように、これには抗腫瘍効果があり、がん患者の補助療法として価値がある可能性があります。 今回の研究はまた、白血球の恒常性とG-CSF活性に対する、その下流生成物であるグルココルチコイドではなく、ACTHの役割にも光を当てている。
1707014048
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2024-02-04 02:17:00
