人間の腸内の細菌は、CRISPR 防御システムをめったに更新しません。マサチューセッツ工科大学ニュース

人間の消化管内には、何千もの異なる種からなる何兆もの細菌が存在します。これらの細菌は、食物の消化を助け、有害な微生物を撃退し、人間の健康を維持する上で他の多くの役割を果たすコミュニティを形成します。

これらの細菌は、バクテリオファージと呼ばれるウイルスによる感染に対して脆弱になる可能性があります。これらのウイルスに対する細菌細胞の最もよく知られた防御手段の 1 つは、CRISPR システムです。CRISPR システムは、細菌がウイルス DNA を認識して切り刻むのを助けるために細菌内で進化しました。

MITの生物学者らの研究により、腸内マイクロバイオーム内の細菌が新たな脅威に遭遇した際にどのようにCRISPR防御を適応させるかについて新たな洞察が得られた。研究者らは、実験室で培養された細菌は1日1回という速さで新しいウイルス認識配列を組み込むことができるが、人間の腸内に生息する細菌はそれよりはるかに遅い速度で、平均して3年に1回新しい配列を追加することを発見した。

この研究結果は、消化管内の環境では細菌とバクテリオファージが相互作用する機会が研究室よりもはるかに少ないため、細菌はCRISPR防御を頻繁に更新する必要がないことを示唆しています。また、細菌には CRISPR よりも重要な防御システムがあるのかどうかという疑問も生じます。

「一部の病気の治療には糞便微生物叢移植などのマイクロバイオームに基づく治療法が使用されているため、この発見は重要ですが、新しい微生物が患者の体内で常に生き残るとは限らないため、有効性には一貫性がありません。ウイルスに対する微生物の防御について学ぶことは、強力で健全な微生物群集を構成するものを理解するのに役立ちます」と元MIT博士研究員で、現在は南洋理工大学の助教授であるアン・ニー・チャンは言う。

Zhang 氏はこの研究の筆頭著者であり、 今日の日記に掲載される 細胞ゲノミクス。マサチューセッツ工科大学マイクロバイオーム情報学・治療センター所長であり、マサチューセッツ工科大学の生物工学および土木・環境工学の教授であり、マサチューセッツ工科大学とハーバード大学のブロード研究所のメンバーでもあるエリック・アルム氏は、この論文の上級著者である。

まれな暴露

細菌では、CRISPR は記憶免疫応答として機能します。細菌はウイルス DNA に遭遇すると、その配列の一部を自身の DNA に組み込むことができます。その後、再びウイルスに遭遇すると、その配列が Cas9 と呼ばれる酵素にウイルス DNA を切断するように指示するガイド RNA を生成し、感染を防ぎます。

これらのウイルス特有の配列はスペーサーと呼ばれ、単一の細菌細胞は 200 個を超えるスペーサーを持つ場合があります。これらの配列は子孫に受け継がれるほか、水平遺伝子伝達と呼ばれるプロセスを通じて他の細菌細胞と共有することもできます。

これまでの研究では、スペーサーの獲得は実験室では非常に急速に起こるが、自然環境ではそのプロセスが遅くなることが判明している。新しい研究で、MITチームは、人間の腸内の細菌でこのプロセスがどのくらいの頻度で起こるかを調査したいと考えました。

「私たちは、体内の細菌とウイルスの相互作用をより深く理解するために、この CRISPR システムが、特に腸内マイクロバイオームのスペーサーをどのくらい速く変化させるかに興味がありました」と Zhang 氏は言います。 「私たちは、この免疫更新のタイムスケールに影響を与える重要なパラメータを特定したいと考えていました。」

そのために研究者らは、ヒトの消化管から採取した微生物の配列を解析して得られた 2 つの異なるデータセットで、CRISPR 配列が時間の経過とともにどのように変化するかを調べました。これらのデータセットの 1 つは 52 の細菌種を表す 6,275 のゲノム配列を含み、もう 1 つは 388 の縦方向の「メタゲノム」、つまり 4 人の健康な人々から採取された、サンプル中に見つかった多くの微生物の配列を含みました。

「これら 2 つのデータセットを分析することで、ヒトの腸内マイクロバイオームではスペーサーの獲得が非常に遅いことがわかりました。平均すると、細菌種が腸内で 1 つのスペーサーを獲得するのに 2.7 ～ 2.9 年かかります。これは非常に驚くべきことです。腸はほぼ毎日、マイクロバイオーム自体や食べ物に含まれるウイルスの攻撃を受けています」とチャン氏は言う。

次に研究者らは、取得速度が非常に遅い理由を解明するのに役立つ計算モデルを構築しました。この分析は、バクテリアが高密度集団で生息している場合、スペーサーがより迅速に獲得されることを示しました。しかし、人間の消化管は、食事を摂取するたびに 1 日に数回希釈されます。これにより、一部の細菌やウイルスが洗い流され、全体の密度が低く保たれるため、微生物が感染する可能性のあるウイルスに遭遇する可能性が低くなります。

もう1つの要因は、微生物の空間分布である可能性があり、これによって一部の細菌がウイルスに頻繁に遭遇することが妨げられると研究者らは考えている。

「細菌は粘液層の上皮に近く、ウイルスへの曝露の可能性からは遠く離れているため、ある細菌集団がファージにまったく遭遇しなかったり、滅多に遭遇しないこともあります」とZhang氏は言う。

細菌の相互作用

研究者らは、研究した細菌集団の中から 1 つの種を特定しました。 ビフィズス菌ロング — 他のものよりずっと最近になってスペーサーを獲得したものです。研究者らは、異なる大陸に住む血縁関係のない人々から採取したサンプルで、 B.ロング 最近、2 つの異なるスペーサーをターゲットとして最大 6 つの異なるスペーサーを取得しました。 ビフィズス菌 バクテリオファージ。

この獲得は、細菌が近隣の細菌から新しい遺伝物質を獲得できるようにするプロセスである水平遺伝子伝達によって促進されました。この研究結果は、進化の圧力が存在する可能性を示唆しています。 B.ロング これら 2 つのウイルスから。

「遺伝子の水平伝播がこのダイナミクスにどの程度寄与しているかは、あまり見落とされてきました。細菌のコミュニティ内では、細菌間の相互作用がウイルス耐性の発現に主に寄与する可能性があります」と Zhang 氏は言います。

微生物の免疫防御を分析することは、科学者が特定の患者に最も効果的な標的治療法を開発する方法を提供する可能性がある、と研究者らは述べている。たとえば、その人のマイクロバイオームで最も蔓延している種類のバクテリオファージを撃退できる治療用微生物を設計できれば、治療が成功する可能性が高まります。

「私たちにできることの1つは、患者のウイルス組成を研究することです。そうすれば、どのマイクロバイオームの種または株がその人の体内の局所ウイルスに対してより耐性があるかを特定することができます」とZhang氏は言う。

この研究には、ブロード研究所とトーマス＆ステイシー・シーベル財団から資金の一部が提供されました。