レスベラトロールは炎症抑制を介してアルツハイマー病と戦うことができることが研究で示されています

雑誌に掲載された最近の研究では 酸化防止剤、 研究者らは、天然フェノール化合物であるレスベラトロールがアルツハイマー病 (AD) を予防および軽減できるメカニズムを調査しました。 彼らは、C57BL/g トランスジェニックマウスモデルから樹立された BV2 ミクログリア細胞株を使用して、炎症誘発性単量体 C 反応性タンパク質 (mCRP) によるグリア活性化に対するレスベラトロールのメカニズムの利点を解明しました。 彼らの結果は、レスベラトロールがリポ多糖類 (LPS) と mCRP 誘導性シクロオキシゲナーゼ 2 を阻害し、それによって炎症誘発性サイトカインの放出を防ぐことを強調しています。 さらに、抗酸化酵素の発現を上方制御します。 猫 そして ソッド2。 これらの結果を総合すると、アルツハイマー病と闘い、制御する際のレスベラトロールの利点のメカニズムの基礎が提供されます。

勉強： レスベラトロールはアルツハイマー病炎症の細胞モデルにおける抗酸化保護機構を活性化する。 画像クレジット: Aimee Lee Studios / Shutterstock

レスベラトロールとは何ですか?

レスベラトロールは、赤ブドウおよびその誘導体 (赤ワインなど) に一般的に見られ、スチルベンファミリーに属する天然のフェノール化合物です。 この代謝産物に関する広範な前臨床研究により、その強力な抗炎症作用、抗神経変性作用、抗酸化作用、および老化防止作用が明らかになりました。 これは、ストレス反応メカニズムとして 70 以上の既知の植物種によって合成される一般的な化合物です。

動物モデルを用いた最近のレスベラトロール研究では、 トランスレスベラトロールは血液脳関門を通過することができ、神経保護機能を発揮する可能性があることが示唆されています。 これは、適度に飲酒する高齢の男性と女性は、生涯断酒している人に比べて認知症リスクが低いことが一貫して観察されているという事実によってさらに強化されます。 残念ながら、人体はレスベラトロールを生成せず、治療用量（150～250 mg/日）は経口摂取によってのみ摂取できます。

科学者たちは、そのメカニズムの基礎に到達するために、神経変性疾患および非神経疾患に対するこの化合物の影響を解明しようと試みてきました。 しかし、上記の研究結果が決定的ではないことから、レスベラトロールの人間における作用機序は依然として謎のままです。 この化合物はホルメティック性と疎水性の両方を備えているため、吸収と生体利用効率が制限されます。 研究者らは、がん治療や神経治療に大きな期待を示す新規のナノキャリアベースの送達システムを開発することでこれを回避した。 マウスモデルでは、レスベラトロールが酸化ストレスを大幅に軽減し、腫瘍壊死因子α（TNFα）の下方制御を介して神経変性の転帰を改善できることがさらに示唆されています。 ただし、これらの主張はまだ検証されていません。

レスベラトロールが神経学的利点を発揮するメカニズムを理解することで、アルツハイマー病（AD）の予防または管理を目的とした新しい介入の開発が可能になる可能性があります。 この化学物質が高濃度では細胞毒性を示す可能性があることを考慮すると、今後の臨床試験で安全な用量範囲についてさらに情報が得られるでしょう。

研究について

本研究では、研究者らは、単量体 C 反応性タンパク質 (mCRP) によって活性化された BV2 ミクログリアを使用して、レスベラトロールの抗酸化保護メカニズムを評価することを試みています。 mCRP の活性化と過剰発現は、ほとんどの炎症によって活性化される疾患の重要な特性であり、その予防により、部分的に炎症ストレスが原因で進行する AD などの症状を遅らせたり、逆転させたりする可能性があります。

炎症促進剤 mCRP および LPS に対するレスベラトロールの保護機構の模式図。

本明細書で使用されるBV2細胞株は、脳炎症を研究するための確立されたモデルであるC57BL/6トランスジェニックマウスミクログリアから樹立された。 mCRP は、尿素/エチレンジアミン四酢酸 (EDTA) キレート化とその後の透析を介して純粋な CRP タンパク質から生成されました。 大腸菌 ０２６：Ｂ２６をリポ多糖（ＬＰＳ）株として使用した。 これらの初代細胞培養物に対するレスベラトロール処理は、10 ～ 50 μM の間で変化しました。 mCRP アッセイでは、50 μg/mL の mCRP を使用しました。 星状細胞の損傷を避けるために、初代グリア培養物は栄養（血清）飢餓にさらされませんでした。

グリア培養物による一酸化窒素生成は、比色グリース反応を使用して測定されました。 酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) を使用して、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) とインターロイキン 1 ベータ (IL1 β) をそれぞれ ng/mL および pg/mL で検出および測定しました。 ウェスタンブロッティングアッセイを使用して、BV2 細胞によって産生される他のタンパク質産物を検出および同定しました。 次に、BV2 細胞 RNA を抽出し、リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) を行って、相対的な遺伝子発現を決定しました。

最後に、免疫蛍光アッセイを使用して、BV2 細胞発現に対するレスベラトロールの影響を測定しました。 統計分析には、二元配置分散分析 (ANOVA) と Shapiro-Wilk 検定が含まれていました。

研究結果

レスベラトロールは、mCRP および LPS によって誘導される TNF-α 産生を有意に阻害および減少させることが観察され、その抗炎症特性が解明および検証されました。 さらに、この化合物は一酸化窒素経路の活性化を抑制し、活性酸素種 (ROS) の生成を防ぐことが観察されました。

NLR ファミリーのピリンドメイン含有 3 (NLRP3) 遺伝子の活性化も、レスベラトロールによって阻害されることが観察されました。 NLRP3 は、酸化ストレス中に活性化される重要なミクログリア細胞センサーのインフラマソームであるクリオピリンタンパク質の生成を担う遺伝子です。 核因子-κB (NF-κB) および Nos2 は、レスベラトロールの添加により下方制御されることが観察されました。 最後に、レスベラトロールは、Sirt1 や Nfe2I2 などの抗酸化遺伝子の発現を誘導することが判明しました。

要約すると、レスベラトロールの抗AD効果は、酸化抑制と抗酸化物質の発現の組み合わせによって生じることが示されました。

結論

本研究では、研究者らは、70種以上に存在する植物代謝産物であるレスベラトロールが、特にアルツハイマー病において良好な神経変性結果を促進するメカニズムを調査した。 彼らは、インビトロ細胞培養、ELISA、ウェスタンブロッティング、qPCRを組み合わせて使用​​し、レスベラトロールがROSの生成を抑制し、抗酸化保護遺伝子の発現を増強することを明らかにしました。

「レスベラトロールは、2 つの重要な炎症促進剤、LPS と mCRP によって誘導される活性化表現型への BV2 ミクログリアの分極化を防ぎました。BV2 ミクログリアにおける mCRP 炎症促進および酸化促進機構の特徴付けにより、一酸化窒素の炎症/酸化カスケードの活性化が示されました。この新しい in vitro モデルにおける NLRP3 インフラマソームと COX-2 mCRP に対するレスベラトロールの保護機構には、下流の炎症性メディエーターを減少させ、最も顕著には抗酸化酵素を誘導する SIRT1、Nrf2、および NF-κB 経路の調節が必要でした。 mCRPによる炎症誘発性表現型への影響は、初代混合グリア培養物で確認されました。」

これらの発見は、将来のアルツハイマー病前臨床試験におけるレスベラトロールの可能性を強調しています。 レスベラトロールおよび同様の植物由来の代謝産物により、AD などの現在不治の病に対する将来の臨床介入の開発が可能になる可能性があります。 しかし、他の酸化誘導遺伝子に対するレスベラトロールの有効性を評価し、人間が使用しても安全な用量に到達するには、大規模な臨床試験が必要です。

参考雑誌:

• Bartra, C.、Yuan, Y.、Vuraić, K.、Slevin, M.、Pastorello, Y.、Suñol, C.、Sanfeliu, C. (2024)。 レスベラトロールは、アルツハイマー病炎症の細胞モデルにおける抗酸化保護メカニズムを活性化します。 酸化防止剤13(2)、177、 土肥 – 10.3390/antiox13020177、 https://www.mdpi.com/2076-3921/13/2/177

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2024-02-06 04:03:00