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2024-03-23 01:33:00
メッセンジャー RNA (mRNA) は、いくつかの COVID-19 ワクチンにおける基礎的な役割のおかげで、パンデミック中に大きく脚光を浴びるようになりました。 しかし、体にタンパク質の生成を指示する遺伝子配列である mRNA も、新しい種類の薬として開発されています。 しかし、mRNAが幅広い治療用途を持つためには、その分子が新型コロナウイルスワクチンを構成する分子よりも体内で長く持続する必要がある。
マサチューセッツ工科大学とハーバード大学のブロード研究所とマサチューセッツ工科大学の研究者らは、細胞内のmRNA活性レベルを5～20倍高める分子に複数の「尾部」を追加することにより、新しいmRNA構造を設計した。 研究チームはまた、そのマルチテールmRNAは未修飾のmRNAと比較して動物内で2～3倍長く持続し、CRISPR遺伝子編集システムに組み込むとマウスでより効率的な遺伝子編集が可能になることも示した。
新しいmRNAは、 ネイチャーバイオテクノロジー、遺伝子を編集したり、欠陥のあるタンパク質を置き換えたりする長期にわたる治療が必要な病気の治療に使用できる可能性があります。
新型コロナウイルスワクチンにおける mRNA の使用は素晴らしいものであり、私たちは mRNA の治療応用の可能性をどのように拡張できるかを検討するようになりました。 私たちは、非天然の構造が自然に存在する構造よりもはるかに優れた機能を発揮できることを示しました。 この研究により、mRNA 分子を化学的およびトポロジカルに修飾する能力に大きな自信が得られました。」
Xiao Wang氏、新しい論文の上級著者、Broadの中核研究所メンバー、MITの化学助教授
「この新しい形状の mRNA が細胞の翻訳機構に非常によく耐えられるという事実に最も興奮しています」と、論文の筆頭著者であり、王氏の研究室の MIT 化学の大学院生であるホンユー・チェン氏は語った。 「これにより、mRNAを合成的に修飾して治療用途を拡大する多くの新たな機会が開かれます。」
持久力
今日の 新型コロナウイルス ワクチンに含まれる mRNA が非常に効果的であるのは、必要な量がごくわずかであるためです。体内に注射されると、新型コロナウイルスの一部に似たタンパク質の生成が刺激されます。 「免疫システムは非常に堅牢であるため、外来タンパク質の一過性発現に反応して多くの抗体を生成することができます」とチェン氏は述べた。
しかし、同じ種類の mRNA が必須タンパク質の正常な生成を妨げる病気を治療するのに十分なタンパク質を生成するには、はるかに大量の用量が必要となり、有毒な副作用を引き起こす可能性があります。
ワン氏の研究室は、RNA の合成時から最終的な分解と細胞内での廃棄に至るまで、RNA がどのように機能するかを理解することを専門としています。 Wang、Chen、および彼らのチームは、安定して活性があり、低用量で持続的な治療効果を生み出すことができる mRNA 構造を設計するという複雑な課題に挑戦したいと考えていました。
「情報分子としての mRNA は非常に興味深いと思います。なぜなら、その機能はその配列によってコード化されている一方で、その安定性はその骨格の化学的性質によって決定されるからです」とチェン氏は語った。 「この機能により、化学者は、mRNA が持つ情報の変更を心配することなく、mRNA の構造を広範囲に設計できる多用途性が得られます。」
以前の研究に基づいて、Wang と Chen は、mRNA の構造の一部であるポリ (A) テールと呼ばれる枝が、細胞内での mRNA の分解から保護する重要な役割を果たしているということを知っていました。 2022年、彼らはポリ(A)テールを化学的に修飾するとmRNAの自然な分解が遅くなり、より幅広い治療に有用になることを示した。 彼らは、これらの修飾された分子を「mRNA-オリゴ複合体」またはmocRNAと名付けました。
この研究に基づいて、Wang と Chen は、ポリ (A) の複数の修飾された尾部を含む、さらに複雑な形状の mRNA を操作することで、mRNA の治療効果がさらに高まるのではないかと仮説を立てました。 最新の取り組みで、研究チームはマルチテール mRNA を作成し、ヒトの細胞でテストしたところ、天然の mRNA や mocRNA よりもはるかに長く mRNA の翻訳を持続し、時間の経過とともに用量あたり最大 20 倍多くのタンパク質を生成することがわかりました。
研究者らは、マウス実験で、マルチテール mRNA を 1 回投与しただけで、タンパク質の生産が 14 日間も持続することを発見しました。これは、以前の mRNA 技術で実証された寿命のほぼ 2 倍です。
彼らはまた、CRISPR-Cas9遺伝子編集システムの一部としてDNA切断Cas9タンパク質をコードするためにマルチテールmRNAを使用し、高コレステロール、Pcsk9およびAngptl3に関連する遺伝子を編集するためにマウスでそれをテストした。 彼らは、マルチテール Cas9 mRNA を 1 回投与するだけで、対照 Cas9 mRNA で治療した動物と比較して、より高レベルの遺伝子編集を誘導し、その結果、血流中を循環するコレステロールが減少する可能性があることを発見しました。
Wang と Chen は現在、マルチテール mRNA の合成と精製プロセスをより拡張可能にすることに重点を置いています。 彼らはまた、mRNA 修飾がその治療上の安定性と活性の間の相互作用にどのような影響を与えるかについても詳しく調べています。
「私たちは、mRNAの構造を操作して効率を高めることができる他の場所を知りたいと思っています」とChen氏は述べ、細胞がmRNAの指示をスキャンして翻訳できる速度を向上させる修飾にも興味があると付け加えた。
ソース：
参考雑誌:
チェン、H.、 他。 （2024年）。 分岐した化学修飾ポリ (A) テールは、mRNA の翻訳能力を強化します。 ネイチャーバイオテクノロジー。 doi.org/10.1038/s41587-024-02174-7。
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